储存脂肪还是燃烧脂肪?瞄准单一的蛋白质就会打开开关

随着肥胖在全球范围内成为一个日益严重的问题——近半个世纪以来增加了两倍——科学家们正试图在分子水平上更好地了解这种状况。现在，由加州大学旧金山分校的科学家们领导的一项新研究表明，一种蛋白质可能在体重增加中发挥巨大作用。

在报道自然的新陈代谢2021年2月18日，加州大学旧金山分校的Davide Ruggero博士及其同事发现老鼠在这个活动中蛋白质被称为eIF4E的小鼠体重减少，无论是基因上还是药物上，只增加了其他小鼠体重的一半，即使所有的小鼠都吃了高脂肪饮食。

“这些小鼠基本上受到保护体重增加，“高级作者Ruggero说，在UCSF的基本癌症研究中的Helen Diller家庭椅上，”他们的肝脏更健康，不充满脂肪液滴。“

eIF4E蛋白在蛋白质合成的起始阶段起着关键作用，存在于身体的所有细胞中。在这个被称为翻译的过程中，信使RNA(信使RNA)链携带着从基因到核糖体的蛋白质制造指令，核糖体是制造蛋白质的细胞机器。在从酵母到哺乳动物的生物体中，eIF4E构成了一个复合体的关键部分，该复合体与每个mRNA链末端的帽状物结合，并将mRNA引导到核糖体。因此eIF4E被认为是所有蛋白质生产的必要条件。

因为它的重要性，直到最近，eIF4E的完整补充被认为是生命的必要条件。但在2015年，Ruggero的研究小组有了一个惊人的发现:经过基因改造，只携带一个eIF4E基因副本的小鼠——因此只有正常小鼠中eIF4E蛋白数量的一半——仍然能够合成蛋白质并正常发育。

但是Ruggero团队探索了在特定的生活条件下，eIF4E缺失是否会有更微妙的影响。在由前加州大学旧金山分校博士后研究员Crystal S. Conn博士(现宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院助理教授)和现任Ruggero实验室博士后Haojun Yang博士领导的实验中，该团队给正常和eif4e修饰小鼠喂食了5个月的高脂肪食物。正如《自然代谢》杂志所描述的那样，他们发现转基因小鼠的体重只增加了同类小鼠的一半，这表明eIF4E活性与脂肪储存有关。

“靶向mRNA翻译可能成为治疗肥胖的一种新方法，”这篇新论文的共同第一作者杨说。

当一个人消耗的能量大于消耗的能量时，肥胖就会产生。特别是，饮食中多余的脂肪会沉积在肝脏等器官中的脂滴中。与其他高脂肪食物喂养的小鼠相比，eif4e修饰小鼠的肝脏含有更少、更小的脂肪脂滴。有了这些发现，Ruggero小组仔细研究了eIF4E是如何控制肥胖的。

加州大学旧金山分校的药物化学教授Alma Burlingame博士使用质谱分析了正常和转基因小鼠的蛋白质。从这些数据中，研究人员发现，eif4e修饰小鼠体内的许多蛋白质不仅减少了肝脏中的脂质储存，而且促进了脂质代谢——本质上，小鼠可以吃得更多，也可以燃烧更多的脂肪。

“如果你把每一种老鼠放到跑步机上，或者让它们跑马拉松，经过eif4e改造的老鼠总是会赢——它们可以继续跑，因为它们可以燃烧脂肪，”Ruggero说。

2012年，Ruggero与他人共同创立了eFFECTOR Therapeutics，这是一家生物制药公司，开发靶向转化的癌症药物。在他已经开发的小分子中，有一种翻译抑制剂叫做eFT508 (tomivosertib)。目前在各种癌症的临床试验中，eFT508抑制eIF4E的作用。

eFT508选择性地阻断了eIF4E磷酸化，这是蛋白质相互调节的一种机制，有效地充当了“打开”或“关闭”蛋白质的开关。在eIF4E的例子中，磷酸化促进细胞储存脂肪，而阻止磷酸化促进细胞燃烧脂肪作为燃料。结果，用这种抑制剂治疗的小鼠和喂食高脂肪食物的小鼠相比，体重增加少得多。

这种新发现的脂肪燃烧机制可以诱人，因为自然代谢纸的CONN，CONCE第一个作者表示，为想要提高耐力的运动员。

Ruggero表示，肥胖症是癌症的危险因素，涉及EIF4E的新发现提供了一种有趣的新观点。他希望研究人员更加深入调查这种翻译因素在肥胖，癌症和两者之间的关系中的作用。

下一步，Ruggero也热衷于研究eFT508翻译抑制剂是否可以预防或治疗肥胖的其他特征，包括非酒精性脂肪肝疾病，或nafld——一种可能导致肝癌的肥胖引起的严重肝损害形式。

---

---