癌症被减半水平的蛋白质被认为是“贱民”
在一个令人惊讶的发现,旧金山加州大学和斯坦福大学的一个科学家小组已经发现一种蛋白质被认为是身体发展的关键和功能正确可以减少一半的老鼠没有明显的不良影响。更引人注目的是,该组织发现完整的细胞中的蛋白质通常可以被癌细胞来推动其经济的发展。
工作提出了有针对性的抗癌药物的可能性,低水平的蛋白质可以抑制肿瘤的生长没有影响健康的细胞。研究结果发表在2015年6月18日在线问题细胞。
“我们认为这个因素不可能基于我们之前理解的目标,但这似乎是不正确的理解,”摩根·l·特鲁伊特co-first作者说,加州大学旧金山分校生物医学科学的研究生项目。“这是一个新的和令人兴奋的发现关于我们如何目标肿瘤的发展。”
蛋白质,称为eIF4E,主调节器的基本细胞过程被称为翻译和广泛被认为是“贱民”实验中,表示,加州大学旧金山分校的大卫。另,博士,握着海伦迪勒家族的椅子上基本的癌症研究,和玛丽亚Barna,博士在斯坦福大学发育生物学和遗传学助理教授,文章的第二作者的新研究。
“每一本教科书的教条,如果你调整eIF4E以任何方式将产生深远和戏剧性的影响细胞和胚胎的发展,“Barna说。
但是当研究小组设计的老鼠只携带eIF4E基因的一个副本,从而减少eIF4E蛋白质的“剂量”减半,每个细胞的小鼠发育正常到成年。在解剖和生理分析进行了在过去的几年里,老鼠被发现是难以区分的正常小鼠。
“我们的第一个念头就是,这不是甚至是mind-blowing-so我们一直非常彻底的检查和检查结果,“另说,加州大学旧金山分校的一员海伦Diller家庭综合癌症中心(HDFCCC)。
在翻译中,股信使核糖核酸(mRNA)携带蛋白质合成核糖体基因的指示,蛋白质的细胞机器。在生物体从酵母到哺乳动物,eIF4E形成一个复杂的一个关键部分,结合一顶帽子在每个信使rna链和导游核糖体的链。eIF4E从而被认为是重要的所有蛋白质的生产,最终的效应分子,指导每个细胞事件。
因为这cap-binding eIF4E的函数被认为是如此重要,研究人员认为翻译其他已知的参与者必须加班在工程小鼠收拾残局eIF4E减少。但在一系列的实验中另实验室由特鲁伊特co-first作者水晶美国康涅狄格州,博士,博士后在加州大学旧金山分校泌尿外科部门,他们发现没有这样的补偿机制。
一旦他们确信eIF4E减少50%工程小鼠没有明显的影响,该集团下考虑为什么哺乳动物生物进化了这么多“额外”cap-binding能力,尤其是之前的研究表明,eIF4E存在肿瘤细胞在异常高的水平。
“癌细胞依赖增加蛋白质合成的重要手段维持他们的生长和存活,为快速分裂和proliferating-a很大的区别正常细胞”,Barna说。
在实验室培养皿实验中,在某些基因被称为致癌基因突变,如Ras和Myc,可靠地正常老鼠细胞“转换”成类似癌症细胞细胞overproliferate,一样肿瘤细胞做的。但是当研究人员介绍了致癌Myc和Ras进入细胞eIF4E已经减少了一半,“这是一个大惊喜:这些细胞似乎untransformable,“另说。
当科学家们使用一个工具,称为短发卡rna大幅降低eIF4E水平在人类的肺癌症细胞携带一个Ras突变,他们再一次观察到这些细胞的潜力开发肿瘤明显削弱。
然而,研究人员发现,恢复正常水平eIF4E允许细胞转换和overproliferate,表明eIF4E一般由细胞的盈余是利用突变致癌基因时,为癌症的发展。
这些结果符合那些在eIF4E-deficient老鼠携带Ras突变,患肺癌倾向有大幅减少,而eIF4E老鼠与一个完整的补充。
eIF4E调节翻译以来,研究人员探索机制这些结果通过比较哪些基因或多或少可能翻译成蛋白质在正常和eIF4E-depleted细胞oncogenically转变。共有722个基因受到致癌的转换,133被发现敏感eIF4E水平。
有趣的是,大部分的这些基因mrna由包含附近的分子签名帽,研究人员称为“CERT的主题。”The group believes that in cancer cells eIF4E is selectively recruited to certain mRNA caps by the presence of the CERT motif, which enhances the translation of certain families of genes.
团队特别注意了的一个子集eIF4E-sensitive基因参与反应的活性氧(ROS),潜在的有毒分子积累当细胞受到压力时,如致癌的转换引起的。虽然细胞需要一些ROS为了生存,压力条件可以推动ROS水平超出阈值,触发一个程序,导致细胞自杀。维持正确的平衡,温和强调细胞激活基因创造食腐动物蛋白质吸收过量的活性氧。
UCSF-Stanford团队发现当eIF4E处于正常水平,癌细胞可以提高他们的生存,特别是通过eIF4E增加这些活性氧清除剂基因的翻译活动,使癌细胞生存。
大多数抗癌药物开发的目的是专门针对错误的蛋白质等致癌基因的突变引起的Ras和Myc基因,但在一些重要的致癌蛋白的结构特点迄今为止他们呈现无药可治”。”
另,直接针对转化机制受eIF4E可能是一个有吸引力的替代策略,因为所有的致癌基因最终要求翻译产生的影响。“eIF4E的活动,以及其他转化机制,是下游,收敛点oncogenes-Myc, Ras,和其他人,”另说。
为此,在2013年另和加州大学旧金山分校的同事Kevan gosper m . Shokat,博士,教授,细胞和分子药理学和霍华德·休斯医学研究所研究员,创立了圣地亚哥效应治疗。效应是开发新的治疗癌症患者和其他严重的疾病,药物作用的描述和识别目标相关细胞的转化机制。一些新的工作结果的报告细胞利用技术,UCSF独家许可效应。
综上所述,研究人员说,在新的研究结果表明,正常细胞需要eIF4E远远少于通常存在正确开发和功能,但它们利用剩余压力时启动保护机制。癌细胞似乎劫持这一机制,使用的额外水库eIF4E抵御应激反应增强自己的生存。
“这工作拉起窗帘一个非常独特的技巧,癌细胞发展进化过程中促进自己的成长,通过程序的特定的癌症细胞”,Barna说。
进一步探索
