使用“细胞地图”从基因组导航到临床
乳腺癌、COVID-19和自闭症似乎无关，但它们有一些惊人的联系。在乳腺癌中发生突变的一些基因也会被COVID-19劫持，在癌症中发生突变的其他一些基因也与自闭症有关。
这些共性使得加州大学旧金山分校定量生物科学研究所所长Nevan Krogan博士仔细研究了少数几个基因的影响，这些基因似乎在一系列疾病中起着巨大的作用。
这些影响依赖于蛋白质，而基因是蛋白质的蓝图。当一个基因发生突变时，它的蛋白质也会发生突变。
“我们的基因组是相对静止的，但蛋白质不是，”克罗根说。“它们在不同的环境下不断与其他蛋白质相互作用，这些环境随着时间的推移而变化。”
他补充说，许多疾病涉及数十种突变。要了解一个人的疾病的全部情况，就意味着要拼凑出每一种突变蛋白质是如何导致这种疾病的。
十多年前，克罗根开始采用复杂的定量方法来创建“细胞地图”，对数千个细胞进行比较蛋白质相互作用或PPIs，健康和病变细胞包括癌症自闭症和传染病的一系列突变
他认为，专注于这些PPIs可以阐明突变是如何破坏细胞功能的，并为更安全、更有效的治疗找到切入点。
Krogan和美国及世界各地的研究人员之间的合作已经揭示了不同基因的突变有时是如何破坏相同的细胞通路的，阐明了在遗传水平上可能看起来非常不同的疾病之间的联系。
在其他情况下，同一基因与不止一种疾病有关:a点的突变可能导致癌症，而B点的突变可能导致精神疾病的易感性。
克罗根说:“我们正在寻找基因组的致命弱点。”“通过超越DNA并观察这些蛋白质相互作用的网络，我们能够将以前我们甚至不知道存在的点连接起来。”
网络映射
为了找到这些点并在它们之间画出线，Krogan和他的合作者使用他的细胞图谱来准确地观察特定基因中的特定突变是如何转化为蛋白质相互作用的变化的。
例如，一种名为PIK3CA的基因与相当比例的癌症、自闭症和其他脑部疾病有关。在PIK3CA中有数百种已知的突变，每一种都对蛋白质机制有特定的影响。
克罗根编目了不仅是这些突变是如何导致疾病的，还有PIK3CA的各种途径是如何在体内发挥作用的健康的细胞，使他能够确定这些突变使细胞蛋白质相互作用偏离轨道的交叉点。
实现这种颗粒化方法需要叠加大量数据，并在细胞过程出错时找到精确定位分子时刻的模式。Krogan的团队使用质谱分析称量蛋白质分子，并将其与其他评估蛋白质结构的方法相结合。需要先进的计算技术来处理所涉及的大量数据。
这些图谱可以帮助提供基于特定患者基因突变所产生的蛋白质的预后基因;帮助临床医生选择一种治疗方法;并揭示一种药物可能在不干扰其他健康细胞功能的情况下阻止疾病。
疾病的新观点
而一些研究人员则研究了PPIs与单个基因的相关性突变克罗根的整个职业生涯都在对它们进行大规模的调查。他说:“着眼大局是很有价值的。”“它让这些分析变得更加强大。”
克罗根把蛋白质映射到计算机生成的地理地图。您可以缩小以查看一个大区域，然后放大以查看局部细节，然后再次缩小以将该细节放入上下文中。
Krogan说，能够看到这些不同程度的细节可以潜在地帮助研究人员确定fda批准的药物，这些药物可以用于意想不到的应用。“这些细胞图谱是研究疾病和药物发现的一种全新方式。”
Krogan的最终目标是让研究人员能够应用人工智能这样他们就可以预测病人的预后以及治疗他们的最佳药物组合。
克罗根说:“一旦我们了解了这种潜在的生物学，治疗这种疾病就变得更加直接了。”“我们完全有能力为一系列疾病搭建从基因组到临床的桥梁。”
“我们正处在这些伟大事物的风口浪尖。”
