超越DNA，以全新的视角看待癌症

加州大学旧金山分校和加州大学圣地亚哥分校的研究人员已经绘制出两种癌症中涉及的数百个突变是如何影响蛋白质活性的，这些蛋白质是疾病背后的终极角色。这项工作为确定新的精确治疗方法指明了道路，这些方法可以避免目前许多化疗常见的副作用。

“这是一种进行癌症研究的全新方式，”加州大学旧金山分校定量生物科学研究所主任Nevan Krogan博士说，他与加州大学圣地亚哥医学院教授Trey Ideker博士在2021年9月30日发表的一套三篇相关论文中说科学．“我们意识到，我们需要另一种方法来观察癌症，使其超越DNA。”

克罗根和艾德克将目光放在了蛋白质上，蛋白质在体内执行着绝大多数的功能，其形式的集合远远超过人体的基因，为癌症的潜在活动提供了更广阔的视角。

“我们正在把关于癌症的讨论从单个基因提升到蛋白质，让我们能够看到它们是如何变化的突变我们在病人身上看到的效果是一样的蛋白质功能他指出，这项工作代表了新的技术能力，可以以更精确的方式解释突变的影响。“我们已经制作了第一张通过蛋白质之间的相互作用来观察癌症的地图。”

绘制这些影响的努力，被称为癌细胞地图计划(CCMI)，在巨大的规模上揭示了癌症的遗传模式和组织原理，以及潜在的新的治疗方法。

该团队的新研究描述方法详细说明，并突出它应用时的发现乳腺癌而且头颈部的癌症．

从基因突变到它们引起的蛋白质破坏

我们的基因包含构建蛋白质的指令。然后与其他蛋白质相互作用，几乎总是以称为复合体的大群形式。这些蛋白质复合物通常调节一种活动或开启或关闭一种功能。如果潜在基因发生突变，产生的蛋白质复合物也会发生突变。

这些基因突变会影响产生的蛋白质复合物的工作效果。例如，两种蛋白质之间的特殊相互作用可能对修复受损DNA至关重要。如果其中一种蛋白质的突变版本的形状与正常的不同，它可能无法与另一种蛋白质正确地相互作用，DNA可能无法得到修复，从而导致癌症。

目前，有一小部分突变基因被医生视为生物标志物——可量化的指标，如表明身体状况的特定分子的存在——以帮助他们确定某种癌症药物是否可能对患者有益，Ideker说。

他说:“问题是，我们只发现了一些基因，可以通过这种方式帮助指导fda批准的药物的处方。”“我们的研究提供了生物标志物的新定义，不是基于单个基因或蛋白质，而是基于大型的多蛋白质复合物。”

蛋白质突变图谱

克罗根说，有一组基因在癌症中通常会发生突变，而这些基因中的每一个都可能以数百种不同的方式发生突变。另外，在不同类型的细胞中，特定蛋白质的功能可能是不同的，因此，乳腺癌细胞中的一个突变对蛋白质复合物的影响可能与同一突变对喉部细胞的影响不同。

CCMI的目标是绘制由乳腺癌或头颈部癌症常见的约60个基因组成的蛋白质复合体星座，并观察每个基因在健康细胞中的样子。在此过程中，他还绘制了两种癌细胞系中数百个基因突变如何影响蛋白质复合物的地图。

这样做在计算上是一个巨大的挑战。CCMI的合作使该团队能够使用先进和新颖的数据分析，不仅可以揭示突变是否影响蛋白质之间的相互作用，而且可以揭示到何种程度。

“这种细节向我们展示了一种现有的药物可能有多有效，或者解释了它为什么不起作用，”Ideker说。

作者说，这些广泛的蛋白质相互作用图谱最强大的方面是，它们可以揭示许多其他情况。例如，他们也在进行类似的研究蛋白质精神疾病和神经退行性疾病以及传染病的相互作用。

Ideker和Krogan认为CCMI的合作是这种方法背后真正的力量来源。

“我们不仅在不同的基因和蛋白质之间建立联系，而且在不同的人和不同的学科之间建立联系，”克罗根说。这些合作建立了一个基础设施，使团队能够整合一系列信息，并推动将数据科学应用于复杂疾病的可能性的边界。

克罗根说:“我们正处于从各个层面利用这场革命的绝佳位置。”“我不能比现在更兴奋了。我们可以造成这样的伤害癌症．"

克罗根和艾德克是这三篇论文的共同资深作者。第一作者是加州大学旧金山分校的Danielle Swaney博士和Minkyu Kim博士，理学硕士，以及加州大学旧金山分校的Fan Zheng博士和Marcus Kelly博士。更多作者信息，请参阅相关研究。

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