针对失调的kappa-阿片受体减少酒精使用障碍的工作记忆缺陷

随着大量或频繁饮酒的升级，一些人继续饮酒，尽管负面后果越来越严重，如工作或学业表现不佳，家庭或个人关系破裂，身体健康状况下降。

工作记忆受损，这是患有酒精使用障碍(AUD)，可干扰恢复和疾病管理，并有助于复发的风险。工作记忆是执行功能的过程之一，是学习和管理日常生活所需的一套高级心理技能(也包括灵活思维和自我控制)。

“严重酒精依赖的人做出正确决定或正确选择的能力下降，”南佛罗里达健康大学莫尔萨尼医学院精神病学和行为神经科学教授Brendan Walker博士说。“他们忽视了过度饮酒带来的问题，为了满足自己的欲望而放弃重要的事情。”

沃克博士研究驱动成瘾行为的生物大脑变化，目的是找到改善治疗效果的方法。康复的一个主要障碍，即使是在康复和长期禁欲几个月或几年之后，似乎是神经递质及其受体目标的物理变化，因为大脑适应了酒精或其他药物的滥用。

沃克博士的实验室和其他实验室一直专注于酒精诱导的“感觉不好”脑肽(神经递质)的相互作用，这种肽被称为dynorphins，与kappa-阿片受体(KORs)结合，KORs是脑细胞中天然存在的阿片受体。

现在，第一次，一个临床前研究沃克博士领导的一项研究表明，大脑内侧前额叶皮层区域(额叶的一部分)的KORs失调会导致酒精依赖中的工作记忆缺陷。此外，沃克博士说，研究人员发现，一种用于阻断KORs(一种拮抗剂)的化合物可以缓解这些工作记忆缺陷，并可能有助于恢复严重AUD患者的“正常”执行功能。

USF健康研究结果于2022年1月20日在成瘾生物学。

“总的来说，我们的研究正在帮助确定，针对dynorphin-KOR系统可能是一种可行的治疗策略，可以同时管理酒精依赖的标志性症状——增加饮酒动机，增加消极情绪状态和降低执行功能(决策)，”该研究的首席研究员沃克博士说。

早期的临床前研究观察了大脑另一个名为杏仁核的区域的dynorphin-KOR系统的异常调节如何增加饮酒的动机和消极情绪状态，如抑郁和焦虑，在突然戒酒时被放大。

在一系列实验中，USF健康研究人员使用了一种大鼠模型模拟严重的人体AUD，这是由中毒(长期间歇性乙醇蒸汽暴露)和酒精戒断(仅暴露于空气)的周期引起的。这组酒精依赖大鼠与另外两组大鼠进行了比较:不依赖大鼠(模拟人类社交饮酒的模型)和alcohol-naïve大鼠(从不接触乙醇蒸汽的对照组)。所有人都接受了一项工作记忆任务(延迟不匹配样本任务)的训练和测试，该任务涉及t迷宫。

主要发现如下:

• 研究人员开发的酒精依赖大鼠模型被证明对测量工作记忆缺陷非常有效。
• 酒精依赖大鼠的内侧前额叶皮层KORs在依赖中过度激活(异常增加)，与非依赖大鼠和alcohol-naïve大鼠的相同阿片受体相比。对控制工作记忆至关重要的大脑区域的dynorphin-KOR系统的失调与酒精依赖大鼠在急性戒断期间的工作记忆表现较差有关。
• 当研究人员用一种模拟dynorphin的KOR激动剂刺激非依赖大鼠内侧前额叶皮层的KORs时，它们能够产生严重的工作记忆缺陷，就像在酒精依赖大鼠中观察到的那样。
• 相反，给予KOR拮抗剂去二苯胺(norbinaltophimine, nor-BNI)来阻断大脑KORs的激活，可显著减少酒精诱导的工作记忆受损。酒精依赖大鼠的工作记忆表现与非依赖大鼠相当老鼠。

还需要进行更多的研究，包括对人类的研究，但之前的实验室研究已经表明，KOR拮抗剂可以抑制过度饮酒的欲望，以及导致酒精自我药物治疗的负面情绪。这项最新的USF健康研究表明，这种化合物还有望恢复执行功能，使人们对自己的生活做出更好的决定酒精并提高生活质量，沃克博士说。

沃克博士强调，治疗AUD“没有灵丹妙药”，但确定并开发一种可以缓解多种症状的药物，与认知行为疗法结合使用，可以使患者更容易减少或戒除饮酒。