发现基因突变导致大头颅畸形和智力缺陷

根据布法罗大学的一位生物化学家和他的同事们几十年工作的新研究，大脑中缺少一个单一基因的副本会导致一种罕见的、尚未命名的神经系统疾病。

这篇论文的第一作者是马格德堡大学医院人类遗传学研究所的Ina Schanze博士和澳大利亚昆士兰大学昆士兰脑研究所的Jens Bunt博士。

合著者Richard M. Gronostajski博士是布法罗大学雅各布斯医学和生物医学学院生物化学教授，遗传学、基因组学和生物信息学研究生项目主任，布法罗大学纽约州生物信息学和生命科学卓越中心研究员。他一直在研究核因子I (NFI)蛋白家族，这些蛋白在干细胞分化中起着重要作用大脑。

到目前为止，一些蛋白质的缺失已经被发现会导致出生时的几种罕见疾病，并可能与自闭症谱系障碍和躁郁症有关。

这篇新论文发表于11月1日美国人类遗传学杂志的研究报告首次指出，智力障碍和头大症(即大脑肿大)与缺乏睡眠有关核转录因子IB (NFIB)在人类。

本文表明，单点突变NFIB是导致这些临床特征的原因，包括轻度智力障碍格罗诺斯塔斯基说:“他们的症状包括肌肉张力不足、言语迟缓、注意力缺陷障碍和其他行为异常，以及头大症。”

这种综合征极其罕见，迄今为止，全世界只发现了18例。

怀疑一个重要角色

格罗诺斯塔吉斯基在20世纪80年代首次对NFI蛋白产生兴趣，因为它是第一个被证明在人类细胞中病毒DNA复制中发挥作用的人类位点特异性DNA结合蛋白。当时，人们对宿主基因如何调节病毒或人类DNA复制知之甚少。

格罗诺斯塔斯基说:“一旦我们发现这种蛋白质实际上是基因家族的一部分，而且这些基因只存在于多细胞真核生物中，而不存在于细菌、植物或单细胞真核生物中，我就怀疑它们将在动物和人类的发育中发挥重要作用。”“事实就是这样。”

格罗诺斯塔斯基负责培育出第一只缺少这些蛋白质的转基因小鼠。自1999年以来，他的工作帮助阐明了NFIA、NFIX和现在的NFIB的突变如何影响身体和认知发育。

以前的工作

1999年，在凯斯西储大学和克利夫兰诊所的勒纳研究所，格罗诺斯塔伊斯基和他的同事们发现，缺乏NFIA的小鼠有严重的大脑异常，包括脑积水和完全或部分缺乏脑胼胝体大脑中最大的解剖区。

2007年，人类患者被发现具有与小鼠模型相似的表型，包括胼胝体发育不全(完全没有这一大脑区域)和脑积水。令人惊讶的是，在这些患者中也发现了肾脏问题，然后在小鼠模型中发现了类似的缺陷。

2008年，格罗诺斯塔斯基与人合著了另一篇论文，证明NFIX是大脑中正常海马体发育所必需的。他和合作者的实验室随后的研究表明，NFIX对正常的神经干细胞、小脑和骨骼肌发育至关重要。这些研究在2010年发现，人类NFIX的突变会导致严重的发育障碍马兰综合征和马歇尔-史密斯综合征，这两种疾病都会导致严重的智力迟缓和肌肉功能异常。

丢失连接

虽然由NFIB突变引起的综合征极其罕见，但格罗诺斯塔斯基说，这种突变可能在其他类型的智力和行为障碍中临床存在。

“直到你开始寻找它，你才知道它的频率，”他说。

的小鼠模型格罗诺斯塔杰斯基和他的同事开发的NFIB缺失症在胼胝体中存在缺陷，胼胝体是连接大脑左右两侧的一个大解剖区。他解释说，如果没有它，左右脑之间的某些活动就无法协调，从而导致智力问题，比如抽象推理和解决问题的能力受损。

一些受影响的个体是通过全球基因组学与健康联盟确定的，这是一个国际组织，研究人员和临床医生通过该组织分享有关疾病和可能的基因组原因的数据。Gronostajski希望随着更多的工作在删除NFI基因的小鼠模型上完成，将开发出治疗NFI基因突变的患者的治疗方法。