科学家以前所未有的细节展示了皮质神经细胞如何与邻近细胞形成突触
由冷泉港实验室(CSHL) Z. Josh Huang教授领导的最新发表的研究为发育中的大脑神经元如何相互连接提供了重要的新线索。这种活动被称为突触验证，是神经回路自我组装过程的核心，并直接涉及导致包括自闭症和精神分裂症在内的毁灭性神经发育障碍的病理学。
在哺乳动物中大脑在美国，即使在出生后发育的早期阶段，大脑皮层，即认知的中心，已经是一个神经细胞密集得令人难以置信的丛林。在整个大脑皮层，在小得看不见的空间里，有无数神经元各种类型的细胞会伸出手去触摸附近的其他细胞——这是突触形成的前奏，信息可以通过突触在细胞间传播。单个神经细胞可以与它的许多邻居“突触”，在分支电缆和细丝的多个点上，这些分支电缆和细丝被称为轴突和树突，它们来自于主要的神经细胞体。但并不是每个邻居都能成为合适的伴侣，验证就是要找到合适的人。
一段时间以来，人们已经认识到突触的形成依赖于活动或使用。尽管其机制尚不清楚，但已知突触酶的出现涉及两个神经元之间信息的初步传递(一种连接兼容性的测试)和一个称为细胞粘附的过程(使两个细胞发生物理接触)的结合。
在他们的新研究中，12月13日在网上提前发表美国国家科学院院刊，Huang和研究生Yu Fu使用一种称为双光子显微镜的复杂成像方法，首次在活体皮层回路中观察突触验证。他们专注于一种特殊类型的抑制性神经元，称为GABAergic，因为它们通过称为GABA (γ -氨基丁酸)的神经递质进行交流。
“问题是:如何与合适的伙伴形成突触?”黄说，“涉及到什么机制来实现必要的特异性?”一些人提出，神经细胞会分泌某种排斥或吸引分子。“但当你在大脑皮层时，不同潜在伴侣之间的距离是如此之小，这种机制是不可想象的。”
黄解释说:“更合理的说法是，皮质神经元的策略是与几乎任何附近的目标启动突触形成，然后通过尝试使用突触传输进行通信来测试它。”“这些试探性的联系大多不会被证明是正确的，将被淘汰。只有那些功能兼容的神经元之间的关系才会得到验证和加强。”
建立在细胞“胶水”的知识基础上，细胞黏附分子的形式被称为神经素和神经原蛋白，需要进行初步的连接，黄和傅在活体皮层回路中精确地观察到它们是如何相互作用的。“它们的工作原理就像拉链:两个神经元——称为突触前和突触后——相互接触;两边都有粘附分子，它们实际上是锁住的，”黄说。
他们的关键发现涉及到在这个初步压缩之后发生的步骤:突触前神经元向未来的伴侣发送大量的神经递质。但这种神经传递是如何转化为分子粘附的呢?黄和傅仔细研究了神经蛋白，这种蛋白质与神经原蛋白相互作用，形成将突触连接在一起的拉链。他们首次发现两种形式的神经素，即α和β，具有非常不同的性质，并以不同的方式对神经活动作出反应。
“α神经素分子似乎就像一个搜索引擎，”黄说。它沿着轴突广泛分布，“什么都在搜索。”当它找到一个潜在的伴侣时，它就会与神经递质机制结合，突触前细胞开始释放神经递质，以测试这种连接。“如果连接良好，那么β神经素就会进来，在两者之间建立更紧密的锁神经细胞在新的突触。”
黄教授说，在相对简单的模式系统中，比如蠕虫和苍蝇，这种连接被认为主要是由基因决定的。“但在脊椎动物中，像海马体和大脑这样的微妙结构皮质可能需要一个更好的系统，可以对生物体的体验做出反应。换句话说，突触验证和强化很可能是一个基于学习的系统。”
这表明了神经素和大脑中其他细胞粘附分子与自闭症等神经发育障碍之间的联系。在过去的研究中，一种名为neurexin-1的基因突变和另一种编码其受体神经蛋白的基因突变被反复与自闭症联系在一起。黄说:“已知这些基因在神经系统的许多地方广泛表达。”“但问题是这些基因的变化如何以及为什么会导致自闭症。有证据表明，这些变化确实会改变突触。我们的研究表明，突触粘附分子的这种变化可以影响一种特定类型的gaba能突触，这种突触已被证明在调节神经网络运行中发挥重要作用。”
黄的CSHL实验室将继续探索神经蛋白和神经蛋白在活体动物神经回路中的功能意义，并将尝试将它们的表达变化与行为联系起来。
