科学家地图基因进化的慢性淋巴细胞白血病Richter综合征

每年高达1%的患者慢性淋巴细胞白血病(CLL),生长缓慢的血液癌症,有他们的疾病转变成一个更激进的癌症,淋巴瘤的一种形式被称为Richter综合征。在大多数情况下,构成这个蜕变的基因变化,推动它向前已经模糊,阻碍治疗的进步。

在一项新的研究中,科学家丹纳-法伯和麻省理工和哈佛跟踪这些变化以前所未有的细节,首次揭示基因组差异慢性淋巴细胞白血病和级的分子通路里希特的出现和存在的多种疾病的亚型。

12月8日召开的年度股东大会上提出的调查结果,美国社会的血液学(灰),发表在《华尔街日报》自然医学,不仅打开曾经“黑匣子”的分子改变,但是点疾病的早期诊断,治疗时可能更有效。

“治疗慢性淋巴细胞白血病和里希特氏综合征是非常不同的,因此它是至关重要的,医生能够确定,尽可能早地,当慢性淋巴细胞白血病“跨越”成为级,”研究文章的第二作者凯瑟琳Wu说,医学博士,dana - farber Broad研究所和布莱根妇女医院。“里希特的传统诊断方法有许多缺点,从而导致延迟患者的接受适当的治疗。我们的发现在这个研究早前的承诺,更明确的诊断基于肿瘤细胞的分子结构”。

里希特综合征诊断的最大障碍之一是患者没有慢性淋巴细胞白血病或里的细胞,但两者的混合物。与慢性淋巴细胞白血病,这是诊断的血液样本,里希特正式诊断的需要活检,移除一小块组织和在显微镜下检查蛛丝马迹的结构和标记细胞的变化。

但是因为活检收集组织从一个领域,它可能会发现慢性淋巴细胞白血病细胞,但里克特小姐的细胞附近潜伏。因此,病人可能级的典型症状,如淋巴结肿大、发热、盗汗,但biopsy-which最终决定了diagnosis-indicates慢性淋巴细胞白血病。

在的理解里的分子水平上从慢性淋巴细胞白血病和跟踪它如何演变,研究人员开始组织样本从52名患者在一段时间内收集。样本收集患者的慢性淋巴细胞白血病时搭配样本时被诊断出患有级的。然后研究人员执行全外显子组测序、阅读样本中的蛋白质编码的DNA片段。

因为样品可能有一个混合的细胞,他们用计算方法在这些测序数据来估计CLL的比例和里希特的每一个细胞。了解不同的细胞内的相对水平样本,他们能够识别驱动进化的基因变化在慢性淋巴细胞白血病里。

研究人员发现的五花八门的这种变化,包括在多个基因突变、缺失或增加其他基因的副本,细胞基因组的复制,“chromothripsis”,一个分裂和偶然的整个染色体的重新组装。

“我们看到无数的慢性淋巴细胞白血病和级之间的差异是在分子水平上,与更复杂的基因组里,以及额外的司机事件,”言论的研究文章的第二作者,迦得斯坦利博士Broad研究所和马萨诸塞州总医院。“此外,我们发现,里希特的存在于许多不同的亚型。

子类型的分子特征,在他们的细胞基因异常的具体模式。这些dna水平上的差异表明,子类型采取不同的路线抵达慢性淋巴细胞白血病的发展。“形成多个亚型可以给我们洞察疾病的“考古”:什么是慢性淋巴细胞白血病的分子组成之前转换成一个亚型或另一个吗?”Wu explains.

能够识别不同亚型可以帮助在诊所里的:某些亚型患者一般表现与他人比,虽然目前前景不佳里的患者。科学家们希望,进步可以改善的前景。

等离子体诊断

一旦研究人员知道里克特的基因组特征的,他们探索疾病是否可以通过分析DNA检测病人的血浆,血液的液体部分。他们的DNA测序46血浆样本24级的患者。样品被收集在一段时间内年,开始的三年内诊断级和扩展的治疗和疾病的复发。研究人员随后对DNA测序样品内自由浮动。“我们发现,基因组的特征级的确实是在等离子体检测,”吴有关。

”然后问这些变化是否可以检测到在病人被诊断患有Richter基于活检,”她继续说。“对一些病人来说,我们明显发现级相关的DNA改变等离子体,收集了一到十个月前级的诊断时间他们已经接受治疗被认为是激进的慢性淋巴细胞白血病”。The upshot is that it may become possible to diagnose Richter's through a simple blood test, potentially earlier than it would show up on a biopsy and at a stage where it may be more treatable.

“目前的治疗里的效果非常有限,然而,希望患者可能受益于小说,更有效的代理。这些药物的临床试验和干细胞移植可以探索这一承诺,”吴指出。”时间里的诊断是,然而,病人可能非常恶心,此时移植或其他新疗法可能不是一个选项。所以检测早期可能有至关重要的影响。”

学习的分子特征级领导的研究人员一个进一步的发现。在很大一部分的病人,他们的里希特的细胞没有共享一个与他们的慢性淋巴细胞白血病遗传史细胞,这意味着级的独立起来,没有连接到前面的疾病。

“展望未来的工作,我们要分析更大的患者群RS获取全面表征RS的基因和微环境景观;从这,我们可以发现新的和强大的治疗靶点以及精制分子亚型,让我们接近精密医学应用于这种疾病,"斯坦利博士补充道

“我们的发现表明,在许多患者,慢性淋巴细胞白血病的基因变化导致级的淋巴瘤患者出现症状之前出现,”吴说。”能够跟踪从CLL过渡到级的在分子水平不仅影响我们对疾病的理解,但可能,我们把它的能力和改善患者的结果。”