阿尔茨海默病风险基因破坏了大脑“线路”的绝缘

众所周知，携带一个APOE4基因变异副本的人患阿尔茨海默病的风险增加了三倍，携带两个副本的人患阿尔茨海默病的风险增加了大约十倍，但其中的根本原因以及可以做些什么来帮助患者在很大程度上仍然未知。麻省理工学院的一个团队11月16日发表了一项研究自然提供了一些新的答案，作为更广泛研究的一部分，这些研究已经证明了APOE4对大脑中不同细胞类型的影响。

这项新研究结合了来自死后人脑的证据大脑细胞培养和阿尔茨海默氏症模型小鼠的研究表明，当人们有一个或两个APOE4副本，而不是更常见和风险中性的APOE3版本时，细胞被称为少突胶质细胞的细胞无法控制胆固醇，无法将脂肪分子输送到神经元用来连接大脑回路的长藤状轴突“线路”上。这种被称为髓鞘的脂肪绝缘的缺乏可能是阿尔茨海默病病理和症状的重要因素，因为没有适当的髓鞘形成，神经元之间的通信就会退化。

由皮考尔教授、麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所和衰老大脑计划主任蔡丽慧教授领导的研究小组最近的研究发现，APOE4以不同的方式破坏脂肪分子或脂质被关键脑细胞类型(包括神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞)处理的方式。在这项新研究和之前的研究中，研究小组已经确定了在实验室中出现的化合物，可以纠正这些不同的问题，从而产生潜在的基于药物的治疗策略。

这项新研究不仅通过发现APOE4是如何破坏髓鞘形成的，而且通过使用单核RNA测序(snRNAseq)对主要脑细胞类型进行首次系统分析来进行比较，从而扩展了这项工作基因表达携带APOE4的人和携带APOE3的人不同。

麻省理工学院大脑与认知科学系的蔡崇信说:“这篇论文非常清楚地从死后人脑的基因型特异性snRNAseq中显示，APOE4对不同脑细胞类型的影响非常明显。”“我们看到脂质代谢的收敛被打乱了，但当你真正深入研究不同脑细胞类型中被打乱的脂质通路时，它们都是不同的。

她说:“我觉得脂质失调可能是我们观察到的许多病理的基础生物学。”

这篇论文的主要作者是西奈山伊坎医学院的助理教授Joel Blanchard，他在蔡崇信的麻省理工学院实验室开始了博士后工作，Djuna Von Maydell和Leyla Akay是蔡崇信实验室的研究生，以及Jose Davila Velderrain, Human Technopole的研究小组负责人，也是麻省理工学院计算机科学教授Manolis Kellis的共同通信作者的前博士后。

有许多检查髓鞘形成的方法

死后人脑样本来自宗教秩序研究和拉什记忆与衰老项目。研究小组的snRNAseq结果，是冯·梅德尔制作的数据集免费提供该研究包含了来自32人前额叶皮层的11种不同类型的超过16万个单个细胞——12个具有两个APOE3副本，12个具有APOE3和APOE4各一个副本，8个具有两个APOE4副本。APOE3/3和APOE3/4样本根据阿尔茨海默氏症的诊断、性别和年龄进行了平衡。所有APOE4/4携带者都患有阿尔茨海默病，其中5 / 8为女性。

一些结果反映了已知的阿尔茨海默病病理，但其他的模式是新的。其中一项研究特别表明，携带apoe4的少突胶质细胞表现出更高的胆固醇合成基因表达，并破坏胆固醇运输。人们的APOE4副本越多，影响就越大。这是一个非常有趣的结果之前的分析Tsai和Kellis的实验室在2019年发现了阿尔茨海默病与少突胶质细胞中髓鞘化基因表达减少有关的研究。

利用各种技术直接观察组织，研究小组发现，在APOE4大脑中，细胞体(尤其是少突胶质细胞)内积累了异常量的胆固醇，但在神经轴突周围相对缺乏胆固醇。

为了理解其中的原因，研究小组使用患者来源的诱导多能干细胞创建了实验室培养的少突胶质细胞，其差异仅在于它们是否具有APOE4或APOE3。APOE4细胞再次表现出严重的脂质破坏。特别是，受影响的少突胶质细胞在体内储存了额外的胆固醇，显示出额外的内部脂肪对内质网的细胞器产生了压力，内质网在胆固醇运输中起着重要作用，实际上它向细胞膜运输的胆固醇较少。后来，当它们与神经元共培养时，APOE4少突胶质细胞不能像APO3细胞一样将神经元髓鞘化，无论神经元是否携带APOE4或APOE3。

研究小组还观察到，在死后的大脑中，APOE4携带者的髓鞘形成比APOE3携带者少。例如，在APOE4大脑中，贯穿胼胝体(连接大脑半球的结构)的轴突周围的鞘明显更薄。在携带人类APOE4基因的小鼠和携带APOE3基因的小鼠中也是如此。

有效的干预

为了找到一种潜在的干预方法，研究小组专注于影响胆固醇的药物，包括抑制合成的他汀类药物和帮助胆固醇运输的环糊精。他汀类药物没有帮助，但将环糊精应用于培养皿中培养的APOE4少突胶质细胞，减少了细胞内胆固醇的积累，并改善了与神经元共培养的髓鞘形成。此外，它在APOE4小鼠中也有这些作用。

最后，研究小组用环糊精处理了一些APOE4小鼠，其他小鼠不处理，并对它们进行了两种不同的记忆测试。经环糊精处理的小鼠在两项测试中的表现都明显更好，这表明髓鞘形成的改善与认知能力的改善之间存在关联。

Tsai说，一个清晰的图景正在显现，通过细胞类型干预纠正特定的脂质失调可能有助于抵消APOE4对阿尔茨海默病病理的贡献。

Tsai说:“令人鼓舞的是，我们已经在实验室和小鼠模型中看到了一种挽救少突胶质细胞功能和髓鞘形成的方法。”“但除了少突胶质细胞，我们可能还需要找到临床有效的方法来照顾小胶质细胞、星形胶质细胞和脉管系统，以真正对抗这种疾病。”

除了主要作者Tsai和Kellis，该论文的其他作者是Hansruedi Mathys, Shawn Davidson, Audrey EffenbergerChi0yu Chen, Kristan Maner-Smith, Ihab Jahhar, Eric Orlund, Michael Bula, Emre Agbas, Ayesha Ng。、蒋学桥、马丁·卡恩、克里斯蒂娜·布兰科-杜克、尼古拉斯·拉沃伊、刘立旺、里卡多·雷耶斯、林元塔、柯德、雷·雷碧波、威廉·拉文纽斯、大卫·班纳特和休·卡姆。