2022年7月8日

全外显子组测序可以预测患者对癌症免疫治疗是否有反应

免疫疗法，如免疫检查点抑制剂，已经改变了晚期癌症的治疗。与杀死癌细胞的化疗不同，这些药物帮助人体的免疫系统自己发现并摧毁癌细胞。不幸的是，只有一小部分患者对免疫检查点抑制剂有长期反应，而且这些治疗费用高昂，还伴有副作用。

研究人员已经开发了一种两步方法，使用整个外显子组测序来瞄准基因以及预测癌症患者是否会对免疫疗法．这项研究发表在自然通讯该研究由纽约大学、威尔康奈尔医学院和纽约基因组中心的研究人员进行，说明了使用全外显子组测序如何比目前的实验室测试更好地预测治疗反应。

“我们能更好地预测谁将从免疫治疗中受益吗?科学家已经开发了各种生物标记物，帮助预测免疫疗法的治疗反应，但仍需要一个强大的、临床实用的预测模型，”纽约大学生物学助理教授、纽约大学格罗斯曼医学院神经科学和生理学助理教授、纽约基因组中心核心教师、该研究的共同高级作者Neville Sanjana说。

一些生物标志物，包括年龄，肿瘤类型，和发现的突变数量癌症细胞，即肿瘤突变负担，已经知道与免疫治疗的反应相关。肿瘤突变负担是通过分析几百个基因计算出来的，它是最可靠的预测指标，通常用于确定患者是否适合使用免疫检查点抑制剂。

如果科学家观察我们基因的更大一部分，这是否有助于更好地预测哪些患者对免疫疗法有反应?全外显子组测序是一种对编码蛋白质的基因组部分(约2万个基因，占基因组的2%)进行测序的方法，以寻找可能与疾病有关的突变。

虽然全外显子组测序在癌症治疗中没有广泛应用，但最近的一些免疫疗法研究已经开始包括测序。这些研究规模很小，但结合在一起可以帮助阐明基因组因素和患者对免疫治疗的反应之间的关系。

研究人员结合了此前6项免疫治疗研究的数据，这些研究对象是黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和头颈癌患者。所有接受免疫检查点抑制剂(抗pd -1或抗ctla -4)治疗的参与者都可获得全外显子组测序。

但是，即使在综合这六项研究后，319名患者的数量仍然相对较少。

“一个只有几百人的小型研究的问题是患者数量与整个外显子组测序的大量基因之间的不匹配。理想情况下，我们的数据集应该是患者多于基因的数据集，”桑贾纳实验室的研究生佐兰·加吉克(Zoran Gajic)说，他也是这项研究的第一作者。

为了解决这个问题，研究人员求助于一个名为鱼钩它将导致癌症的突变与背景突变(即偶然发生但与癌症无关的突变)区分开来。该模型修正了一系列影响背景突变率的因素——例如，调整了基因的大小，因为较大的基因更有可能发生突变。

使用这个模型，研究人员采用了两步的方法:首先，他们观察所有患者的测序，以找到任何突变负担高于他们预期的基因，并根据基因大小等基因组因素进行调整，或者调整某个特定的DNA片段是否是一个容易积累更多突变的已知热点。这就产生了6个突变负担高得令人怀疑的基因。

接下来，研究人员确定这六种基因中是否有一种在对免疫治疗有反应或无反应的人群中富集。其中两个基因——kras(肺癌中经常发生突变的基因)和BRAF(黑色素瘤中最常发生突变的基因)——在对免疫治疗有反应的患者中富集。相比之下，在对免疫治疗无反应的患者中，另外两个基因——tp53和bclaf1——富集。BCLAF1还没有得到很好的研究，但这些发现表明，BCLAF1突变的患者对免疫检查点抑制剂的反应较低。

使用同样的两步方法收集称为通路的基因，研究人员确定某些通路(MAPK信号通路、p53相关通路和免疫调节通路)也预测免疫检查点抑制剂反应。

然后，他们将这四种基因和三种途径与其他预测变量(如年龄、肿瘤类型和肿瘤突变负担)结合起来，创建了一个他们命名为癌症免疫治疗应答分类器(CIRCLE)的工具。CIRCLE比单独的肿瘤突变负担能更好地预测免疫治疗反应约11%。CIRCLE还能准确预测免疫治疗后的癌症生存率。

“这些结果表明，使用更广泛的诊断方法，如全外显子组甚至全基因组测序，可能会显著提高我们预测谁将对免疫疗法产生反应的能力——基本上，表明更多的数据确实有助于更好地预测治疗反应。”威尔康奈尔医学院计算基因组学副教授、病理学和实验室医学副教授、纽约基因组中心的核心教员、该研究的共同资深作者Marcin imieli夫斯基说。

为了验证他们的方法，研究人员用165个额外的数据对CIRCLE进行了测试癌症患者对接受免疫治疗的患者进行全外显子组测序，发现CIRCLE捕获的预测信息超出了仅从肿瘤突变负担获得的信息。