研究人员联手解开了我们血液中令人困惑的细菌信号的奥秘
有一种细菌生活在我们的口腔和肠道中，通过我们的血液以脂质的形式发送信号，根据具体情况，这种信号可能是好是坏。康涅狄格大学法明顿分校和斯托尔斯分校的研究人员进行了多学科合作，开创了对这些细菌信号及其在人体中发挥的惊人作用的研究。
它们在你嘴里
牙龈卟啉单胞菌是一种致病的细菌属于拟杆菌门(原拟杆菌门)。它会引起一种破坏性的牙周病，叫做牙周炎。
弗兰克·尼科尔斯博士是康涅狄格大学牙科医学院牙周病学教授，他在20世纪90年代初开始对牙龈卟啉单胞菌感兴趣，从那以后，他就被这种病原体迷住了，也让他感到惊讶。
尼科尔斯解释说，牙龈假单胞菌寄生在牙齿和牙龈之间的空间，在没有刷牙和使用牙线的情况下，随着时间的推移，环境和群落逐渐从健康转变为致病。细菌在斑块中聚集，随着细菌的生长和死亡，它们从细胞壁释放脂质，免疫系统将其识别为感染信号，从而引发炎症。随着时间的推移，炎症会变成慢性的，并可能导致组织损伤牙齿或骨质流失。
尼科尔斯想了解更多关于细菌的知识脂质触发点，所以他开始提取并描述它们。最初，他研究的是脂多糖(LPS)，这是所有革兰氏阴性菌产生的一种常见细胞壁产物。
Nichols说:“当LPS在肠道细胞表面表达时，它有助于保护生物体免受胆盐、溶解和破坏过程的影响。”“但我们的嘴里没有胆汁，所以这些细菌没有理由有这种脂多糖。”
除了口腔细菌细胞壁中为什么会有肠道保护脂质这一难题之外，尼科尔斯很快发现了另一个难题:在牙周炎病变组织中，存在牙龈假单胞菌，但组织中没有太多明显的LPS。起初，他不相信这个结果，但在重复实验后，他注意到一个区别。
尼科尔斯说:“组织中没有那么多的脂多糖，但牙龈假单胞菌中有很多其他种类的奇怪脂质。”“我之所以知道这一点，是因为一种独特的脂肪酸确定了这些脂质的存在。这些脂质是牙龈拟杆菌门所特有的。牙周病不像牙齿周围的微生物感染，微生物侵入组织，导致脓肿、肿胀和疼痛。相反,牙周疾病引发宿主的慢性炎症反应。”
生物体如何引发这种慢性炎症过程被认为涉及毒性因子的释放，如LPS，然后被免疫细胞吸收，或通过简单的扩散过程，细菌脂质被动地滑入宿主细胞。脂质的物理性质有助于扩散，可以帮助它们四处移动，尼科尔斯的工作将强调这一特性。
尼科尔斯继续提取，并试图更多地了解脂质和它们的旅行习惯。在接下来的20年里，他开始与康涅狄格大学化学名誉教授迈克尔·史密斯合作。
尼科尔斯说:“他有很棒的研究生，他们正在合成这些脂质，并验证其结构。”“这是一次很棒的合作，我们能够确认这些结构，部分原因是在他的实验室中完成的合成工作。”
尼科尔斯解释说，提取和表征这些脂质是一项高度专业化的工作，这次合作帮助建立了一系列脂质，他已经与其他研究人员分享了这些脂质。
尼科尔斯后来发现，当患有破坏性牙周炎等重大疾病时，这些脂质会更广泛地积聚。尼科尔斯说，虽然结果很重要，但遭到了质疑，因为该领域的一些其他人拒绝相信他所测量的可能是脂多糖以外的任何东西。
尼科尔斯并没有放弃，继续培养细菌，提取脂质，并筛选它们的生物活性，这导致了更多的合作。
它们通过你的血液发送信号
罗伯特·克拉克博士的兴趣被激起，因为他跟踪尼科尔斯在研究这些脂类方面的进展。
克拉克是康涅狄格大学医学院免疫系的教授，他对多发性硬化症(MS)等自身免疫性疾病很感兴趣。他说，在21世纪初，微生物组是一个非常热门的话题，成千上万的出版物都在研究微生物组和疾病之间的关系，但很少有人研究细菌究竟是如何潜在地调节疾病的。他说，尼科尔斯很聪明，通过研究细菌在脂质方面产生的物质来进行更深入的研究。
克拉克也被尼科尔斯所展示的脂质与拟杆菌属不同的事实所震惊，这些脂质不仅存在于口腔中，而且存在于胃肠道中，在胃肠道微生物组中发现的生物中，它们占30%至50%。
克拉克说，他和尼科尔斯在电梯里偶遇或路过时，会谈论他们的工作:“我们彼此认识，会分享成果。有一天，我问他，这些由口腔和胃肠道细菌产生的脂质是否会影响人体整体健康。”
那次电梯谈话开启了他们的合作。克拉克建议他们看看这些脂质是否存在于血液中。2013年，他们发表的研究表明，这些细菌脂质积聚在血管结构中，会导致动脉粥样硬化或堵塞，即动脉粥样硬化。
“每个人的血液中都有这些脂类。这很令人惊讶，因为这是一种细菌产物，它不能与我们制造的东西混淆。这完全不同，”克拉克说。“你坐在那里，血液中漂浮着对你有害的细菌产物。”
接下来，Clark想看看MS患者血液中的脂质水平是怎样的，他们发现MS患者的细菌脂质水平更低，这是一个非常令人惊讶的结果。他们预计，如果有的话，患有自身免疫性疾病的患者会有更多的脂质存在。
“我们的免疫系统有两个阶段，”克拉克说。“一种是具有T细胞和B细胞的适应性免疫系统，但也有先天免疫系统，它可以在任何免疫反应中发挥作用。这些细菌脂质是先天免疫系统的兴奋剂，据认为，自身免疫性疾病患者的免疫系统反应过度，通常会攻击自身组织。我们意识到这里发生了一些奇怪的事情。”
事实上，这些刺激性脂质在MS患者体内的水平较低，这为这些脂质的复杂性打开了一个新的水平，克拉克一直在努力了解这些脂质。
它们就在你的肠道里
脂质之谜也引起了农业、健康和自然资源学院营养科学系副教授克里斯托弗·布莱斯索博士的注意。
“我第一次接触尼科尔斯，是通过阅读康涅狄格大学的一篇文章，”布莱索说。“我联系了他，因为我有兴趣弄清楚饮食是否会影响这些细菌脂质。”
Blesso研究膳食脂肪而且从未考虑过细菌是脂质的可能或重要来源。尼科尔斯很乐意合作，并在布莱索最近出版的脂质研究杂志——这是破解这些脂质作用的又一突破。
布莱斯索对不同的饮食及其对肠道微生物群的影响很感兴趣。他说，其中一个原因是这些脂质是拟杆菌所特有的，拟杆菌约占胃肠道微生物群的50%，似乎依赖于饮食。
“许多关于肥胖和不健康饮食的初步研究，如高脂肪饮食，表明拟杆菌在这些高脂肪条件下被抑制，”布莱斯索说。“一旦一个人减肥或开始吃更高纤维的饮食，拟杆菌的数量就会再次上升。”
布莱斯索推断，高脂肪饮食会导致拟杆菌的减少，从而导致产生的脂质发生变化。
在实验中，他们给基因上有高胆固醇倾向的老鼠喂食模仿西方高脂肪饮食的食物，以诱导动脉粥样硬化和肝脏炎症。另一组作为健康参考的老鼠被喂食一种正常的、低脂肪的、以植物为基础的饮食，称为chow饮食。
然后，他们给小鼠注射了一种名为L654的细菌脂质来模拟慢性炎症，最初的假设是，在西方饮食组，这些情况会加速动脉粥样硬化和肝脏炎症的发展。
这些脂质再次让研究人员感到惊讶。
“我们认为，如果我们让动物接触这些脂质，我们会看到更多的炎症和动脉粥样硬化。我们的发现恰恰相反，”布莱斯索说。
Blesso说，在高脂肪的西方饮食喂养组中，脂质降低了肝脏炎症和肝损伤标志物，总的来说，似乎有免疫抑制作用，保护小鼠免受动脉粥样硬化的发展。然而，他们发现影响最大的是肝脏。
“对我来说，当你没有找到你认为你会找到的东西时，这更有趣，”布莱斯索说。“它能解开新的问题。”
布莱斯索说，他认为脂质几乎就像一个刹车免疫细胞在肝脏里。
他说:“我假设这些细菌脂质是帮助形成耐受性的信号，如果你因为高脂肪饮食或肥胖而失去信号，实际上会促进耐受性的破坏，免疫系统将开始攻击肝脏。”“没有这种耐受性，你就会有肝脏炎症和肝脏疾病。似乎高脂肪饮食和肥胖打破了这种耐受性，这就导致了肝脏炎症．"
虽然研究人员还不完全确定脂类是如何进入血液的，但很明显，它们会对身体的生理过程产生重大影响。
Blesso的发现与Clark的研究结果相呼应，表明这些脂质可能并不是那么糟糕，它们对人体的影响取决于环境。
金发姑娘的情况
在意想不到和令人兴奋的结果的支持下，研究人员正在继续努力，并继续享受跨学科和校园的合作。
“我们只是想弄清楚到底发生了什么。开发出测量这些脂质的方法需要很多人的努力，”布莱索说。
另一个使这项工作成为可能的合作是与安东尼·普罗瓦塔斯的合作，他是化学系的助理研究教授，也是环境科学与工程中心有机环境分析实验室的研究员，他帮助分析和表征样本。
Blesso说:“我们将继续合作，希望能弄清楚它们是如何被吸收和运输的，以及它们是如何影响不同的疾病状态的。”
这些最新的发现给克拉克带来了理解脂质在多发性硬化症中的作用的新希望:“现在我们展示了两个脂质较低的病例，这在某种程度上调节或失调免疫系统，使其更强。”
将微生物组与饮食和全身炎症联系起来的结果引发了抗生素是否会进一步影响脂质生产者的问题。关于这一点，他说，请继续关注，但他怀疑可能存在一种“金发姑娘现象”，即过多或过少的脂质会导致大脑过度活跃免疫系统．
“这是一个独特的研究系统，”克拉克说。“大多数研究人员不相信我们。科学家不喜欢离开他们的舒适区。关于当你患有这种疾病时，哪些细菌会发生变化，可能有100篇论文的说法略有不同，但没有人把这些点联系起来，解释这可能是如何起作用的。”
克拉克指出，许多不同的拟杆菌都能产生这些脂类，因此单纯观察微生物群变化的研究不会像更仔细地研究这些细菌所起的作用那样有意义。
“这些脂质是人们发现的为数不多的分子之一。例如，你可能失去了细菌X，但如果细菌Y仍然存在，即使它们都产生相同的脂质，也可能没有任何影响。然而，细菌Z的数量可能会增加，并发生重大变化，因为它们产生的脂质不同。没有人在衡量这些，这是好也是坏。好的方面是我们的团队是这一领域的先驱，坏的方面是，如果评审人员不做这项工作，他们往往会说‘不可能。这不可能，’”克拉克说。
尼科尔斯补充说，出于这个原因，这个领域仍然是广阔的:“人们在很大程度上不研究脂质，因为它们很难研究，但这是我研究了25年的东西。我不会放弃的。”
这项工作引起了康涅狄格大学以外其他研究人员的注意，尼科尔斯收集的脂类也推动了这项研究。例如，一名研究人员正在研究与脂质合成有关的基因，另一名研究人员正在研究与阿尔茨海默氏症的潜在联系。
这些脂质和产生它们的细菌还有更多的东西，合作者们决心继续研究下去。正如尼科尔斯所说，“这都是因为这一个漏洞”，以及拒绝听取反对者的意见。
