研究抗癌药物的毒性导致了一项重大发现

一项失败的临床试验带来了科学突破，这种情况并不常见。

当英国的病人开始表现出不良副作用在一项癌症免疫治疗试验中，拉霍亚免疫研究所(LJI)癌症免疫治疗中心和利物浦大学的研究人员回顾了数据，并与患者样本一起研究了问题出在哪里。

他们的研究结果最近发表在自然为解释为什么许多免疫疗法会引发危险的副作用提供了关键线索，并指出了一种更好的治疗癌症患者的策略实体肿瘤．

“这项工作表明了早期学习的重要性临床试验拉霍亚免疫研究所(LJI)教授Pandurangan Vijayanand，医学博士，博士，他与Christian H. Ottensmeier，医学博士，博士，FRCP，利物浦大学教授，Clatterbridge癌症中心NHS基金会信托基金，LJI兼职教授共同领导了这项新研究。

免疫疗法收效有限

Vijayanand和Ottensmeier都是内科科学家，Ottensmeier是治疗实体瘤患者的主治肿瘤学家。在过去的十年里，由于免疫疗法的进步，他看到越来越多的病人茁壮成长免疫系统杀死癌症。

“在肿瘤学领域，免疫疗法彻底改变了我们对治疗的看法，”Ottensmeier说。“我们可以给转移性和扩散性疾病的患者提供免疫疗法，然后仅仅三年后就挥手告别，告诉他们他们的癌症已经治愈。这是一个惊人的变化。”

不幸的是，在接受免疫治疗的实体癌患者中，只有大约20%到30%的人能够长期缓解。有些人在免疫治疗后没有看到任何变化，但其他人在治疗期间会出现严重的肺部、肠道甚至皮肤问题。这些副作用会使人衰弱，甚至致命，这些患者被迫停止接受免疫治疗。

临床试验的重要经验教训

LJI和利物浦大学的研究人员使用了英国最近一项针对头颈部癌症患者的临床试验的样本。这些患者接受了一种名为PI3Kδ抑制剂的口腔癌免疫疗法。当时，PI3Kδ抑制剂已被证明对B细胞淋巴瘤有效，但尚未在实体瘤中进行测试。

PI3Kδ抑制剂是新的癌症免疫疗法但它们有望抑制“调节性”T细胞(treg)。treg通常试图阻止其他T细胞(效应T细胞)靶向人体自身组织。肿瘤学家抑制肿瘤内的treg，这样效应T细胞就可以释放并产生杀伤癌症的CD8+ T细胞。

Vijayanand说:“对于肿瘤学家来说，有一种口服片剂(treg)可以缓解病情，这是一笔巨大的财富。”

不幸的是，参与试验的21名患者中，有12人不得不提前停止治疗，因为他们出现了结肠炎症，这种情况被称为结肠炎。Vijayanand说:“我们认为这种药物没有毒性，那么为什么会发生这种情况呢?”

LJI指导员Simon Eschweiler博士带头回去研究PI3Kδ抑制剂治疗是如何影响的免疫细胞在这些病人中。通过单细胞基因组测序，他发现在肿瘤中增加抗肿瘤T细胞的过程中，PI3Kδ抑制剂也阻止了特定的Treg细胞亚群保护结肠。没有treg的作用，致病性T细胞，即Th17和Tc17细胞，就会进入并引起炎症和结肠炎。

很明显，癌症试验患者服用的PI3Kδ抑制剂剂量超过了他们的需要，免疫治疗使肠道内免疫细胞的微妙成分失去了平衡。

这项新研究中发现的导致毒性的途径可能广泛适用于携带类似Treg的其他器官细胞以及其他Treg细胞靶向免疫疗法，如抗ctla -4, Eschweiler说。

新的剂量策略可能挽救生命

研究小组发现，间歇性给药可能是一种有效的治疗策略，它结合了持续的抗肿瘤免疫和降低毒性。

研究人员目前正在设计一项人体临床试验，以测试间歇性给药策略。

“这项研究说明了你如何从一个临床研究LJI教授兼首席科学官Mitchell Kronenberg博士说，他的实验室领导了这项新研究的大部分小鼠模型工作。

如何解释B细胞淋巴瘤的试验缺乏毒性?Eschweiler说，在之前的研究中，淋巴瘤患者接受了多种治疗，导致整体免疫功能低下。这意味着淋巴瘤患者对PI3Kδ抑制没有相同类型或相同程度的免疫反应。头颈部肿瘤患者为未治疗者。他们的免疫系统没有受到损害，所以免疫相关的不良事件发生得更快更明显。

总的来说，这项新研究不仅表明了研究个性化疗法的重要性，而且表明了研究个性化治疗剂量和时间表的重要性。

正如Ottensmeier解释的那样，十年前医生只能提供一种免疫疗法。它要么对病人有帮助，要么没有。今天的医生有一个快速增长的免疫疗法库可供选择。

Vijayanand和Ottensmeier是第一批使用单细胞基因组测序工具来确定哪种治疗组合对个别患者最有效以及给予这些治疗的最佳时间表的研究人员之一。在2021年自然免疫学研究中,这对夫妇显示了潜在的重要性以特定的顺序给予免疫疗法。

Vijayanand说:“如果你能很好地设计临床试验并应用复杂的基因组学，你还有很多东西要学。”“你可以弄清楚发生了什么，然后再去找病人。”

如果没有一个技术高超的国际合作团队，他们的任务是不可能完成的。“这项研究是一项非凡的合作成果，”Ottensmeier说。“这需要内科肿瘤学家、外科医生、研究护士和我们的团队病人还有科学家——他们都在大洋两岸共同工作。”

这篇论文题为“间歇性PI3Kδ抑制维持抗肿瘤免疫并抑制irAEs”。