阿尔茨海默氏症临界点的发现将如何改善药物试验

多年来，研究人员已经知道，阿尔茨海默病涉及两种蛋白质，即β淀粉样蛋白和tau蛋白，它们之间的相互作用推动了神经退行性疾病的蔓延。目前尚不清楚的是，随着疾病的发展，这些相互作用在哪里以及如何发生。在4月19日发表在该杂志上的一项研究中神经元他和他在加州大学旧金山分校和韩国的同事们发现了这种疾病自然史上的两个关键时刻。

新的发现可能会为我们提供一个治疗的机会淀粉样蛋白降低血压的药物，如有争议的阿杜姆，以及目前正在研发中的类似药物。瑟雷花了一些时间告诉我们最近发现的重要性。

我们对淀粉样蛋白和tau蛋白在阿尔茨海默病中的作用大致了解多少?

我们从人类神经病理学研究中了解到，在阿尔茨海默氏病中引起如此多麻烦的tau蛋白缠结，在40岁左右的成年人的大脑中普遍观察到，数量很少。这种tau蛋白最初在记忆结构中积累，以休眠状态存在。如果没有β淀粉样蛋白的存在，tau蛋白就不会在整个大脑．

如果淀粉样蛋白真的开始出现，它首先会聚集在大脑的新皮层，即大脑中处理语言和视觉空间技能等认知功能的部分。这些区域距离tau蛋白休眠的记忆结构有一段距离。我们知道这两种蛋白质以某种方式相互作用，因为淀粉样蛋白似乎吸引了tau蛋白并促进其扩散。一个核心谜团是这种相互作用是如何发生的，因为它发生在如此遥远的距离上，这可以说是该领域最基本的问题之一。

你从这种相互作用中学到了什么，这有助于解释阿尔茨海默病是如何发展的?

基于大型公开数据集，我们能够确定在阿尔茨海默病进展过程中β淀粉样蛋白和tau蛋白之间的两个关键相互作用，其中包括用于检测病状β淀粉样蛋白和tau蛋白的PET扫描。我们的目标是确定大脑连接的正常结构如何促进tau蛋白和淀粉样蛋白之间的相互作用，并影响tau蛋白的扩散。

首先，我们看了相互作用β淀粉样蛋白和在距离上的。基于我们对大脑各部分之间联系的了解，我们可以模拟这些相互作用可能发生的途径。我们发现这些远程交互最早发生在内嗅皮层这是tau蛋白首次出现在大脑皮层的区域。

其次，我们观察当这两种蛋白质足够接近并在大脑区域内混合时发生了什么。这种类型的相互作用首先发生在颞下回(ITG)，这是一个重要的传递区域视觉信息大脑的其他部分。

ITG似乎就像一个大城市的火车站，一个有几十条轨道通往其他大脑区域的交通枢纽。一旦这两种蛋白质在这个中心内局部相互作用，淀粉样蛋白似乎就会催化一个加速阶段，在这个阶段tau蛋白会离开工作站，前往新皮层中淀粉样蛋白已经聚集的其他区域。

重要的是，我们能够在第二个独立的数据集中复制所有这些关键发现老年人住在韩国。

这一信息对降淀粉样蛋白药物的未来意味着什么?

我们的研究结果可能表明，我们需要在两种蛋白质在ITG火车站相遇之前为人们开降低淀粉样蛋白的药物。我们假设，如果我们等到火车离开枢纽，就太晚了，无法影响疾病的整体进程。这是我们希望在下一阶段的研究中追求的想法。

这项工作也可能有助于解释为什么像aducanumab (Aduhelm)这样的药物在临床试验中表现出有限的益处。毫无疑问，aducanumab和其他同类型的实验性药物正在降低淀粉样蛋白，但到目前为止，效果有限且不一致。这可能是因为参与这些试验的许多患者已经度过了tau爆发性繁殖的阶段。我们确定的两个关键时间点可以作为一个框架，以决定哪些患者最适合进行特定的临床试验。如果我们在选择方面做得更好，我们就会得到更清晰的功效读数。

我们现在需要的是对大脑中有淀粉样蛋白积累的症状前阶段的人进行研究，看看在这段时间内的治疗是否有益。这里的最终目标是二级预防。就像我们筛查高血压，然后在它引发心脏病和中风之前进行治疗一样，我们想筛查早期阿尔茨海默病，并在它引发痴呆症之前进行治疗。