当一个保护性基因缓冲不好,心脏能打败

时这是一个医学谜:匹兹堡大学医学院的科学家在老鼠鸡蛋,诱导特定基因突变产生的胚胎在一周内都死在子宫里。

然而,人们用同样的麻烦基因正欣欣向荣。

“这种基因显然非常deleterious-the老鼠甚至没有心跳,更不用说生存出生,”塞西莉亚Lo表示,博士,特聘教授和f·萨金特契弗主席皮特的发育生物学。“导致我们想知道:我们知道有这种基因的人走动吗?”

研究小组发现,一种保护性基因对抗坏一个,解释了为什么一些人与这个非常有害基因不仅活了下来,而且这样做只有一个心房中隔defect-a洞心。今天的报告的结果细胞医学报告提供有价值的临床和个人信息来指导家庭病史,可能导致未来基因治疗。

先天性心脏病是一种最常见的出生缺陷,影响到大约1%的活产。心房中隔缺损——包括墙壁上的一个洞之间心脏的心房,让血液流动的方式能损害心脏和肺是最常见的先天性心脏病之一,影响多达10000每年在美国出生的婴儿。

与布莱恩·法因戈尔德医学博士,硕士医疗主任儿科心脏衰竭和心脏移植项目UPMC匹兹堡儿童医院,罗的团队获得基因8个样本家庭的成员都大心房中隔缺损。全基因组测序揭示,他们都带着一个极其罕见的基因突变的基因称为TPM1 900多个不相关的样本中没有出现先天性心脏病患者;在世界范围内,只有两次。

更多地了解这种基因突变,罗贤哲的团队使用CRISPR-Cas9编辑介绍这种突变基因在小鼠胚胎。胚胎的正常发育,约8.5 days-exactly心脏应该开始跳动,然后死后没有了心跳。该研究Xinxiu”辛迪“徐,博士,博士后研究员皮特,确定TPM1突变抑制生产的蛋白质必不可少的心跳。

鼠标在人类死亡和极端罕见带有这种突变的表示,没有人应该生活,但自从科学家们基因样本徐从八个相关的人跳动的心,创造了一个“disease-in-a-dish”模式,看看会发生什么与患者细胞培养皿中。这证实了patient-derived心脏细胞正常跳动。

所以,罗的团队知道应该有更多的故事。当他们开始怀疑一个保护性基因在起作用。他们回到绘图板,进一步冲刷基因组序列。

”与现代工具为探索遗传学,我们学习,并不是一切都像它看起来,”罗说。“有复杂性,对我们理解很重要的遗传病因的疾病。”

关注同样的三个部分染色体继承了所有八个家庭成员,罗九额外的基因变异的研究小组发现在靠近坏TPM1突变。只有one-TLN2-was中的与TPM1负责让心脏跳动的心肌细胞。

当团队介绍有害和保护同时突变的小鼠胚胎,观察跳动的心。心房中隔缺损仍然发生,见这两个突变的家庭成员。保护性基因并不足以完全压倒坏造成的损害,但心脏能打败足以维持生命。

发现可以直接影响帮助家庭理解传递的风险突变来未来几代人,以及帮助指导临床治疗,如促使医生考虑早期治疗或更频繁的干扰评估心脏扩张和节奏。例如,心跳不规则,手术植入起搏器和除颤器可以帮助恢复正常心跳动。

科学的进步也可以发现全局的影响,罗说。“基因疗法的未来不需要关掉坏基因。也可以打开好的。”

这项研究的附加位联席作者Polakit Teekakirikul,医学博士皮特和香港中文大学;Wenjuan朱博士,香港中文大学;和卡伦b .年轻的时候,皮特。