微生物学家解释了药物鸡尾酒以及研究人员如何找到正确的匹配来改善结果
当你打开一盒那不勒斯冰淇淋时，你要怎么舀?也许你会把巧克力和草莓放在一起吃，或者一次只吃一种口味。塔夫茨大学医学院分子生物学和微生物学副教授、Stuart B. Levy抗微生物药物耐药性综合管理中心(CIMAR)副主任布里·阿尔德里奇(Bree Aldridge)说，这三种口味是为了满足你对这种服务的需求，这与联合药物治疗没有什么不同。
同时使用两种或两种以上的药物进行治疗是一个简单的想法，但背后的基础却很复杂。为了联合药物来治疗复杂的感染，如结核病、艾滋病毒和大多数癌症，我们必须首先了解它们的机制是如何协同工作的。一个药物可能针对一种途径，另一种药物另一种途径。如果受感染的细胞以不同的速度生长，某些种类的抗生素会更好地杀死快速生长的细胞，而其他种类的抗生素则能更好地杀死缓慢生长的细胞。可能有数千种组合需要测量。如果找到正确的组合，这种多药组合治疗可以提高治疗效果和防止耐药性的发展，两者都是重要的长期目标。
Aldridge的多学科实验室将定量测量与数学建模相结合，以了解结核分枝杆菌(导致结核病的细菌)的生存策略，目标是缩短治疗时间。她还探索了如何将她的方法应用于其他病原体。
塔夫茨现在与阿尔德里奇谈论了寻找正确的药物鸡尾酒，减缓抗菌素耐药性，以及人工智能在这两者中的作用。
什么是联合药物治疗?
Bree Aldridge:联合药物治疗就是为了提高疗效而使用药物。有很多疾病都是用联合治疗包括结核病、艾滋病毒和许多癌症。
这背后的原因之一是感染是异质的，这意味着你在治疗不止一种类型的感染。有时你需要不止一种药物，因为细菌处于不同的状态。一种药物可能只针对特定状态下的细菌，所以你需要另一种药物来清除其他细菌。如果你思考为什么你需要长时间的治疗，那是因为有一种细菌亚群没有被成功治疗。我们需要了解这些细胞是什么，以及它们是如何变得如此有弹性的，这样我们就可以设计针对这些所谓的持久细胞的治疗方法。
这种异质性也存在于癌症生物学中，即肿瘤中的细胞可以变化，并且对每种药物有不同的反应。这就是为什么治疗癌症需要长期的联合疗法，就像治疗一些感染一样。
使用联合疗法治疗感染还有其他一些重要原因。一是减缓耐药性的获得。如果你只使用单一疗法，你最终会产生耐药性。
值得指出的是，一些实验室发现联合疗法可以促进耐药性的获得。细菌对一种药物的反应可能会帮助它更好地处理另一种药物，从而促进耐药性。这是一个或多或少的结果，它确实强调了我们需要在这一领域进行更多的研究。
其次，有时药物会增强彼此的疗效——这被称为协同作用。协同组合可以让你使用更低的药物剂量——最大限度地减少副作用——或者它们可以更有效地清除感染。
识别和使用联合疗法的挑战是什么?
很难知道哪些药物会一起起作用，因为药物的组合并不像你所期望的那样，基于药物单独的作用。一个类比是烹饪:有时会有一种令人惊讶的东西混合在一起，根据他们的个人资料，你不会想到它们会起作用。你为什么要把草莓奶酪和山羊奶酪放在一起?但它们放在一起做沙拉真的很好吃。
寻找组合的最大挑战之一是组合空间的大小。假设你有20种可用的药物，你正在进行三种药物的组合。也就是一千多种组合。你怎么在不测量所有东西的情况下进行调查呢?
与此同时，用于治疗的细胞处于不同的状态。这意味着我们不能对每种可能的药物组合只使用一种测量或评估。相反，我们必须衡量细菌在不同环境中生长时组合的有效性。
研究人员如何更有效地识别药物之间的协同作用?
尽管在临床前动物模型中测试1000个组合太多了，但我们可以在实验室中通过多孔板的体外研究(研究培养中的细胞)来测量这些组合，从而可以同时测量许多药物反应。这些快速而经济的实验可能是一个足够好的评估，以了解哪些组合应该在动物模型中进行测试。这一直是我实验室的目标之一。
即使是体外测量，当你从测量两种药物组合到测量三种或三种以上药物时，也需要提高效率。你需要更多的空间和设备来进行这些测量。这就是DiaMOND这样的方法的用武之地。使用DiaMOND，我们测量药物组合的剂量提供了最多的信息，使我们能够进行更少的测量，但仍然确定每种药物组合的潜力。我们使用人工智能来预测动物和临床的结果，这些数据是我们在实验室中很容易测量到的。
新的抗生素不会很快进入市场，主要是因为它们的开发成本很高，预期的收入与成本不符，然而抗生素耐药性仍然是一个日益严重的全球健康威胁。以前批准的药物的新组合能提供潜在的解决方案吗?
新的抗结核药物实际上正在研发中，因此它们在某种程度上是药物开发的成功案例。但与此同时，我们和其他研究人员正在积极测试现有药物的新组合，这应该有助于对抗抗生素耐药性。
在CIMAR，我们利用临床医生和基础科学家之间的合作，探索如何最好地利用体外测量来理解和转变临床中联合疗法的使用。现在，我们正在努力确保我们在实验室中使用的生长模型能够模拟体内感染的环境——这些环境可能富含脂质或含氧量低。从我们最近的研究中得到的一个主要结论是，我们实验模型中的这种背景真的会影响我们的数据在临床前动物模型中预测结果的效果。
我对联合疗法的潜力和我们在CIMAR所采取的方法感到非常兴奋，以充分利用实验室和临床的数据。我们的数据驱动方法将帮助我们充分利用现有药物，制定使用策略新的抗生素，并学习如何设计针对细菌病原体的个性化疗法。
