改变癌细胞的特性来消灭它们

在20世纪80年代末，科学家们开发了一种革命性的方法来治疗急性髓系白血病(AML)，这是一种血癌。它被称为分化疗法，对许多患者来说，这是一种真正的治愈方法。这种疗法的工作原理是触发具有癌变特征的细胞继续发育和成熟，从而产生不同的、非致病类型的细胞。

不幸的是，这种治疗只适用于一小部分患有这种疾病的特定亚型的患者，称为早幼粒细胞性AML (APL)。宾夕法尼亚大学兽医学院助理教授M. Andrés Blanco说:“很长一段时间以来，这被视为一种一次性现象。”

现在，Blanco和同事们已经发现了一种触发AML - one分化的新方法，有可能治疗更广泛的AML患者。

他们的研究发表在该杂志上癌症的发现，标识一个酶调节AML细胞分化的过程。在这两个细胞系在动物模型中，研究人员发现抑制这种酶，特别是与其他抗癌疗法联合使用，会促使AML细胞失去与侵略性生长相关的特性。细胞也开始退出细胞周期在向一种新的细胞类型成熟的过程中。

“AML通常预后较差，5年生存率低于50%，”该研究的资深联合通讯作者Blanco说。“如果这种方法与其他疗法相结合，可以降低癌症的侵袭性，这是值得注意的，可以帮助很多患者。”

寻找候选人

所有的细胞都起源于干细胞，经过不同的分化途径到达它们最终的命运。Blanco的实验室对细胞身份的表观遗传调控特别感兴趣;换句话说，除了生物体的DNA序列之外，其他因素是如何影响细胞成熟的。

“从表观遗传学的角度来看，我真的被这个想法所吸引基因组拥有相同的DNA，除了任何罕见的突变，但可以承担完全不同的功能，”布兰科说。“这是怎么发生的，真令人惊讶。”

在了解了APL患者分化治疗的成功后，Blanco和同事们的目标是更普遍地了解哪些分子参与者参与了AML细胞分化的表观遗传调控。为了选择候选人，他们使用CRISPR-Cas9系统进行了筛选，该系统可以指导与细胞中特定蛋白质相关的RNA片段，导致它们被删除，然后以一种可以使用各种分析评估的方式影响细胞功能。在这种情况下，他们寻找的是被删除后会影响细胞分化的蛋白质。

其中一种被筛选出来的影响细胞分化的蛋白质是KAT6A，这是一种被称为组蛋白乙酰转移酶的酶，它对DNA进行修饰，通常有助于激活表观遗传学上的基因表达。虽然KAT6A之前没有在AML背景下进行过研究，但当研究人员查看癌症患者基因表达数据的数据库时，他们发现AML患者的KAT6A水平高于任何其他类型的癌症患者或没有癌症的患者。

研究人员进一步了解了KAT6A的活性，从人类AML细胞系中消除了KAT6A，发现细胞生长更慢。当他们操纵细胞降低KAT6A的水平时，分化的标记物增加，这表明这种酶在某种程度上阻碍了细胞分化。

为了研究KAT6A如何在动物体内发挥作用，研究人员在AML细胞系中阻断了KAT6A，然后将其转移到免疫缺陷小鼠体内。他们发现，与接受含有KAT6A蛋白的AML细胞的小鼠相比，接受敲除KAT6A细胞的小鼠的疾病生长速度较慢，寿命更长。

确定一个机械装置

现在确信KAT6A通过阻断分化来支持AML生长，Blanco和他的团队旨在确定它所采取的步骤，以及它与其他分子相互作用来完成这一任务。作为一种组蛋白乙酰转移酶，KAT6A可以向组蛋白(DNA环绕的蛋白质)添加三种不同修饰中的一种。当研究人员仔细观察与白血病相关的基因时，他们发现这三个基因中的一个，H3K9ac，通常与基因的打开或关闭有关。当他们搜索了一个数据库，其中包含了大量关于哪些基因在功能上与癌细胞的增殖和生存相关的信息时，他们发现了一种叫做ENL的蛋白质，它在H3K9ac接受乙酰修饰后结合在一起——与KAT6A催化的修饰相同。

“绝对是‘啊哈!’当我们搜索这个数据库时，”布兰科说。

这一发现帮助研究人员理解KAT6A是所谓的“作家”。它“写入”H3K9ac的修改，而ENL是一个“阅读器”，接受该修改并对其进行操作。

布兰科说:“KAT6A为ENL的发展奠定了基础。

有了对AML分化调控的新认识，研究团队希望继续试验抑制KAT6A，看看他们是否能创造出一种新的分化疗法，可以治疗更多类型的AML患者。

不归路

在相关的研究中，Blanco的实验室正在更广泛地研究细胞分化——健康细胞和癌变细胞。最近的一次细胞的报道Blanco是第一和共同通讯作者的论文，研究了KAT6A封锁的分化的另一面;也就是说，是什么在正常细胞中调节细胞分化，而不是在癌细胞中。

具体来说，Blanco和同事们想了解细胞是如何参与分化程序的。他们检查了在细胞分化的过程中，当到达“不归点”时，它们就不能回到更不成熟的形态。他们推断，这一过程的机制将阐明健康细胞如何锁定自己的身份。

研究人员通过去除一种经过工程改造的蛋白质来暂停分化，然后在不同的时间点将其添加回来，从而操纵骨髓细胞(形成不同类型的血细胞的细胞)。这些细胞通常需要大约5天才能完全成熟，但他们发现，3天后，细胞就会完全成熟细胞在他们的差异化计划中不能被推后;他们已对自己的命运承担了责任。进一步的研究表明，这一过程在表观遗传学上受到调控，涉及染色质的凝结和DNA可达性的降低。

布兰科说，这些关于分化如何工作的基础科学发现不仅揭示了正常生物学，而且最终可能应用于再生医学或癌症。

布兰科说:“我实验室的一个长期目标是尝试让分化疗法对这些其他类型的AML起作用。”“我的目标是通过研究正常骨髓细胞分化程序如何工作的基本机制来做到这一点，然后将我从中学到的东西用于帮助理解AML中这个过程是如何分解的。”以癌症的发现而且细胞的报道他说，论文合在一起代表了朝着这个目标的进展——在他的同事和实验室成员的帮助下取得的进展。

布兰科说:“宾大令人惊叹的一点是，他们对初级教师的照顾非常好。”“有太多的会议和通信链帮助我推动了这个项目，并帮助它取得了成果。”

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