在心力衰竭模型中恢复心脏弹性
心力衰竭患者通常呼吸短促，很快就会感到疲劳。他们经常遭受水潴留，心悸和头晕。高血压、糖尿病和肾脏疾病，或心脏病或感染等急性事件共同引发这种疾病。随着人们年龄的增长，不利因素的数量会增加，因此心力衰竭主要影响老年人，尤其是女性。
虽然症状相似，但原因却各不相同。在一种形式的条件下，泵的功能心受损。然而，这种情况可以通过广泛使用的药物得到改善。在另一种情况下，心脏以足够的力量泵血，但由于心室壁变厚或变硬，心脏的心室不能正常充血。目前还没有有效的治疗方法心脏衰竭。
Helmholtz协会(MDC) Max Delbrück分子医学中心的Michael Gotthardt教授领导的团队与海德堡大学和加州Ionis制药公司的同事一起，现在已经开发出一种治疗剂，以改善保留射血分数的心力衰竭治疗。科学家们在杂志上描述了他们的新治疗方法科学转化医学。
巨大的蛋白质肌肽影响心脏弹性
心脏的机制依赖于一种叫做肌肽的弹性巨大蛋白质。它是由心肌细胞在不同的变体或异构体中，它们的灵活性不同。虽然非常有弹性的肌肽蛋白在婴儿中占主导地位，但后来，当生长和重塑完成时，会产生更硬的肌肽异构体，以提高泵血效率。射血分数保留的心衰患者，心壁增厚，嵌层结缔组织，更硬的肌肽丝可能导致心室充盈受损。
成年人的心肌细胞实际上无法自我更新。然而，心肌持续的泵送活动对肌肽造成了严重的压力，以致于每三到四天就必须分解和替换这些磨损的蛋白质。“肌肽蛋白的机械特性很难调整，”Gotthardt说。“但我们现在可以干预蛋白质合成之前的过程——这就是选择性剪接。”选择性剪接是大自然设计出来的一个聪明的把戏，它可以在单一基因的基础上创造出多种相似的蛋白质——包括不同形式的肌肽。这个过程是由拼接因素控制的。Gotthardt解释说:“其中一种主调控因子RBM20是我们可以治疗的合适靶点。”
反义剂使RBM20失活
RBM20决定心脏腔室的弹性、收缩性和电学特性。它的重要性在小鼠的初步实验中得到了证明，由于缺失，小鼠只能产生一半的RBM20正常小鼠:在缺陷小鼠中，向弹性更强的肌肽异构体转变。与Ionis研究人员一起，科学家们现在开始寻找一种影响RBM20的方法。gotthardt说:“我们很惊讶，这是多么容易做到的。”即反义寡核苷酸(ASOs)。这些是合成的短链单链核酸。它们专门结合到互补RNA序列，目标蛋白质的蓝图，从而阻止其合成。
该研究的主要作者迈克尔·拉德克(Michael Radke)博士首次成功地在心壁较硬的小鼠身上测试了ASOs。他的同事维克多·巴迪洛·利萨科夫斯基随后将取自人类干细胞的心肌细胞培育成人造心脏组织。当遇到阻力时，这些微小的3D结构可以被刺激收缩和放松，使它们能够模拟心脏的泵动。这种人造心脏组织也显示了治疗的效果:研究人员能够证明ASO分子实际上穿透了细胞并引发了所需的反应。Radke说:“在人造心脏组织上的这些测试是重要的一步，因为肌肽的主要序列在小鼠和人类中并不相同。”
每周注射一次?
反义寡核苷酸第一次被成功地用于治疗影响可变剪接在心脏病方面。Ionis的研究人员能够稳定这种敏感分子，使其到达横纹肌小鼠模型而且还没有在血液、肝脏中降解，也没有被肾脏排出。其中大部分进入心脏，部分进入骨骼肌。“然而，在小鼠模型中，我们观察到弹性的增加并没有破坏性的影响肌在骨骼肌中形成，”拉德克说。
心力衰竭是一种需要长期治疗的慢性病。Gotthardt说:“因此，我们对小鼠进行了较长时间的治疗，并能够看到持久的治疗效果。”他说，治疗方法仍需要一些改进，并补充说:“口服给药比每周注射更好，许多患者已经熟悉胰岛素或肝素。”
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