一项新的研究阐明了一种常见心脏疾病的生物学原理

宾夕法尼亚大学医学院的研究人员在理解一种常见的、令人困惑的、通常是致命的心脏疾病——扩张型心肌病(DCM)的生物学方面取得了重大进展，这种疾病的特征是心脏扩大，其功能逐渐下降，原因不是心血管疾病。据估计，DCM在美国至少影响了数十万人。已知的最大单一原因，估计占病例的10%到20%，涉及编码一种名为肌肽(titin)的关键心肌蛋白的基因突变。

tittin(发音为titan)是蛋白质中的庞然大物，不幸的是，它的巨大使其难以研究。因此，肌肽突变如何导致DCM在很大程度上是一个谜。但是宾夕法尼亚大学医学院的研究人员今天在《纽约时报》上报告了他们的发现科学转化医学该公司使用了一系列复杂的方法来克服通常的技术障碍。他们发现DCM患者的肌肽突变会导致心肌细胞的两种关键异常:正常长度的肌肽缺乏，以及突变的、截断的肌肽片段的积累——这表明这两种异常都可能导致DCM患者的心功能障碍。

“这些发现改变了我们对这种基因形式的DCM的看法，并为我们寻求未来可能的治疗方法提供了新的方向，”该研究的共同资深作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院心脏病学教授、医学博士Zoltan Arany说。Arany的共同资深作者是Benjamin L. Prosser博士，生理学副教授。

目前迫切需要针对DCM的疾病特异性治疗，因为这种疾病既常见又致命。它经常在几年内导致心力衰竭，只有大约一半的DCM患者在确诊后能活5年。许多存活下来的人都是通过接受心脏移植而活下来的。

然而，由于对DCM的潜在生物学缺乏了解，开发一种有效的治疗方法一直是一个真正的挑战。怀孕、饮酒和其他娱乐性药物的使用、某些类型的感染和基因突变都与dcm有关，而且有迹象表明，在许多情况下，多种因素共同引发了这种疾病——但大多数个案的确切原因尚不清楚。甚至titin基因突变导致DCM的机制也不清楚。

原则上，这些致病突变为研究人员提供了一个机会来发现DCM如何产生的细节。在实践中，大小受到影响蛋白质在美国，肌肽是生物学中已知最大的蛋白质，比许多其他常见蛋白质大上数百倍，这使得它特别难以研究。特别是，先前的研究无法确定DCM患者的titin突变是通过突变的titin蛋白的某些直接毒性作用导致心脏病，还是由于缺乏正常的titin蛋白。

在这项新的研究中，Arany和他的同事们解决了这个问题，并找到了支持这两种机制的证据。

开创性的研究

通常与DCM相关的肌肽突变位于肌肽编码基因TTN中，被称为TTN中的截短变异体(ttntv)。我们基因组中的大多数基因是成对遗传的，一个来自母亲，一个来自父亲，患有TTNtvs的DCM患者通常有一个正常的TTN副本和一个异常副本。

Arany和他的同事们检查了在移植过程中从DCM患者身上取出的184颗衰竭的心脏，这些心脏是由心力衰竭/移植研究主任、宾夕法尼亚大学医学和生理学教授Kenneth Margulies医学博士进行的。研究人员在22颗心脏中发现了TTNtv，并通过一套创新的技术检测到大量的截短的肌肽片段，尽管之前对TTNtv心脏的研究没有发现它们。这一发现重新开启了这些碎片通过伤害心肌细胞而导致DCM的可能性。

在另一项新发现中，研究人员确定含有ttntv的心肌中正常肌肽的水平要低30%左右，这表明正常肌肽的缺乏也可能是疾病的一个因素。

这项研究还发现了许多其他的发现，比如观察到DCM的严重程度似乎并不取决于titin中受TTNtv突变影响的部分。总的来说，这项研究代表了该领域的一个飞跃——它将研究人员送往许多新的研究方向，最终可能产生第一个dcm特异性治疗方法。

Arany说:“例如，如果事实证明这些被切割的肌肽蛋白是造成麻烦的主要原因，我们就会想要设计出摆脱这些蛋白质的疗法。”“有了这些发现，我们的目标是一个不同的方向。”