2021年9月24日

来自我们基因组和表观基因组的见解将有助于预防、诊断和治疗癌症

2020年，估计有1000万人死于癌症。这种毁灭性的疾病是由我们的dna——所有细胞的操作手册——的变化所支撑的。

距离科学家首次公布人类基因组序列已经过去了20年。这一重大成就带来了重大的技术进步，使我们今天能够极其详细地阅读DNA信息层——从细胞癌变时DNA的最初变化到晚期肿瘤复杂的微环境。

现在，为了加速发现癌症患者在美国，我们需要新的方法来整合我们生成的不同类型的复杂数据，为癌症进化提供新的生物学见解。

为今天的科学,我和我的同事Toshikazu Ushijima教授，日本国家癌症中心研究所表观基因组学部门主任，新加坡基因组研究所执行主任Patrick Tan教授受邀回顾了我们目前通过分析复杂的DNA获得的癌症见解，并定义了我们需要解决的未来挑战，为患者带来下一步的变化。

我们DNA的复杂性

许多人把我们的dna——我们的基因组——想象成简单的一串字母。事实上，许多层信息——即表观基因组——完全改变了它的活性。

我们的基因组可以与地球上不同的地理环境相比较。就像山、岛和海洋都是由相同的基本元素组成一样，我们体内的As、Ts、Gs和Cs基因序列构成了细胞内复杂结构特征的基础。

这些地理环境是由我们的表观基因组创造的，表观基因组是附加的信息层，包括附着在DNA上的化学标记(称为DNA甲基化)和包裹在DNA周围的蛋白质(组蛋白)的化学变化，它们共同协调了DNA在细胞内的三维组织方式。

我们的基因组和表观基因组都在癌症生命周期中进化，我们需要了解这些复杂的变化，以改善癌症风险评估，并加速发现患者的治疗方法。

从癌症形成到转移

以前人们认为基因变化足以导致癌症，但现在越来越清楚的是，基因组和表观基因组的变化共同在癌症进化中起着重要作用。例如，有一些证据表明，随着年龄增长而发生的DNA甲基化变化可能使细胞更易发生导致癌症的基因变化。

以吸烟为例，在基因变化和肺癌被检测出来之前，科学家已经观察到肺部细胞的DNA甲基化变化。为了对致癌的驱动因素有新的认识，我们需要绘制基因组和表观基因组变化的精确顺序。

我们也逐渐意识到，虽然癌症可以积累基因变化，但当癌症从原发性肿瘤过渡到转移性肿瘤时，表观基因组也会“重新编程”，并最终可能对治疗产生耐药性。了解这些变化可能会导致新的治疗靶点，从而更精确地治疗晚期癌症。

通过先进技术获得新见解

癌细胞与其他不同类型的细胞(包括免疫细胞和称为基质细胞的结缔细胞)生活在一个肿瘤生态系统中。今天，先进的成像和单细胞技术正在帮助我们在肿瘤的三维环境中以前所未有的分辨率绘制这些细胞，以及基因组和表观基因组的变化。在Garvan，我们的研究人员正在活体显微镜设备和Garvan- weizmann细胞基因组学中心进行这些研究。

许多国际研究财团，包括人类肿瘤地图集网络和英国癌症研究大挑战项目，已经建立，在单细胞和空间水平上研究癌症。然而，这些联盟将不得不解决数据集成方面的巨大挑战。在今天的全球研究环境中，我们需要全球标准化的方法来整合来自不同分析技术和实验室的数据。

通过揭示不仅是关联，而且是在癌症形成和发展过程中发生的DNA和细胞变化的完整整合，我们将了解如何更好地诊断、治疗和预防癌症。

大数据——机遇与挑战

在过去的20年里，我们发展了一项技术，表明我们的基因组和表观基因组比我们想象的要复杂得多。我们正处在这样一个时刻，新的癌症见解将来自于解决复杂多样的测序和想象数据集所产生的数学问题。

我们的先进技术使我们能够产生大量的数据。但现在的挑战是数据整合——人类根本无法消化我们生成的所有信息。这一挑战将由人工智能来解决，我们将需要结合计算专业知识，以创新的方式查看和建模数据。

未来的另一个关键挑战将是将基本发现转化为切实的临床应用。对导致细胞内癌症形成的多个步骤的精确理解，可能使我们改善癌症风险的筛查和癌症的早期发现。在未来，对遗传和表观遗传特征的研究可能会帮助我们从我们的环境中完全去除致癌物和过程。

对于晚期癌症，综合DNA分析可能有助于查明被忽视的癌细胞转移机制，这可能是治疗开发的有前途的靶点。

作为遗传学家和表观遗传学家，整合我们的数据进行研究的挑战癌症就像模拟气候变化的挑战一样。气候建模需要将来自不同来源的大量数据进行组合和背景化，才能对地球的未来做出预测。