基因控制机制在癌症进展中起关键作用
随着癌细胞的进化，它们的许多基因变得过度活跃，而其他基因则被抑制。这些基因变化可以帮助肿瘤生长失控，变得更具侵略性，适应不断变化的环境，最终导致肿瘤转移并扩散到身体的其他部位。
麻省理工学院和哈佛大学的研究人员现在已经绘制出了引导这种进化的额外控制层——“染色质”的一系列结构变化，“染色质”是构成细胞染色体的蛋白质、DNA和RNA的混合物。在一项对小鼠肺肿瘤的研究中，研究人员确定了11种染色质状态，也称为表观基因组状态，当癌细胞变得更具侵略性时，它们可以通过这些染色质状态。
“这项工作提供了第一个使用单细胞表观基因组数据来全面描述癌症中调节肿瘤进化的基因的例子，”麻省理工学院博士后、该研究的主要作者Lindsay LaFave说。
此外，研究人员还表明，他们在更具侵袭性的肿瘤细胞状态中发现的一种关键分子也与人类更高级形式的肺癌有关，可以用作预测患者预后的生物标志物。
麻省理工学院科赫综合癌症研究所主任Tyler Jacks和哈佛大学干细胞和再生生物学助理教授Jason Buenrostro是这项研究的资深作者癌症细胞．
外遗传性控制
虽然细胞的基因组包含其所有的遗传物质，但表观基因组在决定哪些基因将被表达方面起着关键作用。每个细胞的基因组都有表观基因组修饰——蛋白质和化合物附着在DNA上，但不改变其序列。例如，不同细胞类型的这些修饰会影响基因的可及性，并有助于使肺细胞不同于神经元。
表观基因组的变化也被认为影响癌症的进展。在这项研究中，麻省理工学院和哈佛大学的团队开始分析小鼠肺部肿瘤发展过程中发生的表观基因组变化。他们研究了一个肺腺癌的小鼠模型，该模型是由两种特定的基因突变引起的，并密切再现了人类肺肿瘤的发展过程。
利用Buenrostro之前开发的一种单细胞表观基因组分析新技术，研究人员分析了肿瘤细胞从早期阶段进化到后期更具侵袭性阶段时发生的表观基因组变化。他们还检查了转移到肺部以外的肿瘤细胞。
根据表观基因组改变的位置和染色质的密度，该分析揭示了11种不同的染色质状态。在一个肿瘤中，可能有来自所有11种状态的细胞，这表明癌细胞可以遵循不同的进化路径。
对于每个州，研究人员还发现了基因调控者所处的相应变化转录因子绑定到染色体。当转录因子与基因的启动子区域结合时，它们会启动该基因向信使RNA的复制，从本质上控制哪些基因是活跃的。染色质修饰可以使基因启动子或多或少地接近转录因子。
拉法夫说:“如果染色质是开放的，转录因子可以结合并激活一个特定的基因程序。”“我们试图了解这些转录因子网络，然后了解它们的下游目标是什么。”
随着肿瘤细胞染色质结构的改变，转录因子趋向于改变目标基因这将有助于这些细胞失去它们最初作为肺细胞的特性，并降低分化程度。最终，许多细胞也获得了离开原来位置并产生新肿瘤的能力。
这个过程大部分是由一种叫做RUNX2的转录因子控制的。在侵袭性更强的癌细胞中，RUNX2促进基因细胞分泌的蛋白质。这些蛋白质有助于重塑肿瘤周围的环境，使肿瘤更容易癌症细胞想逃离这个地方。
研究人员还发现，这些侵袭性的、未转移的肿瘤细胞与已经转移的肿瘤细胞非常相似。
拉法夫说:“这表明，当这些细胞处于原发肿瘤中时，它们实际上改变了染色质状态，使其在迁移到环境中之前看起来像转移细胞。”“我们认为，它们在原发肿瘤中经历了一种表观遗传变化，使它们能够迁移，然后在淋巴结或肝脏等远端位置播下种子。”
一个新的生物标志物
研究人员还比较了他们在小鼠肿瘤中发现的染色质状态细胞到人类肺肿瘤中的染色质状态。他们发现RUNX2在更具侵袭性的人类肿瘤中也升高，这表明它可以作为预测患者预后的生物标志物。
“RUNX阳性状态是人类生存不良的高度预测性肺癌症病人,”LaFave说。“我们也显示了相反的情况，我们有早期状态的特征，它们预测了患者更好的预后。这表明你可以使用这些单细胞基因调节网络作为患者的预测模块。”
RUNX也可能是一个潜在的药物靶点，尽管传统上很难设计靶向转录因子的药物，因为它们通常缺乏可作为药物对接位点的定义良好的结构。研究人员还在他们发现的更具攻击性的表观基因组变化中寻找其他潜在目标肿瘤细胞状态。这些目标可能包括被称为染色质调节蛋白的蛋白质，它负责控制化学修饰染色质．
拉法夫说:“染色质调控因子更容易被靶向，因为它们往往是酶。”“我们正在使用这个框架，试图了解驱动这些状态转变的重要目标是什么，然后了解哪些是可治疗的目标。”
进一步探索
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