饥饿或完整:它可以归结为原子的细节

在size-acts protein-measuring几纳米分子开关具有至关重要的作用在决定我们是否感到饥饿或饱了。通过确定蛋白质的三维结构,研究人员从柏林夏洛——夏洛蒂能够可视化分子结构的激素这protein-melanocortin 4受体(中的)进行交互。写在细胞研究,研究人员报告说,这使他们来描述分子机制参与受体的激活和抑制。这些新的发现可能会刺激的发展优化的药物来治疗患者严重的超重和肥胖患者。

研究探索控制体重的本质“开关”比以往任何时候都更重要。我们需要能够治疗遗传疾病,导致无法在吃后感到饱腹感,甚至在年轻患者,引起严重的和难治性肥胖。同时,肥胖是最紧迫的全球挑战之一。据估计,全世界16亿名成年人和6.5亿名儿童被归类为超重或肥胖。与并发症的风险增加相关的条件,如心血管疾病和糖尿病。稳步增加发病率和长期后果正推动全球研究努力解读食欲调节的机制在分子,最终在原子级别。除了探索遗传缺陷影响食欲和饥饿,研究成果也专注于寻找潜在目标药物干预措施。

在最近发表的研究中,由帕特里克·舍尔博士领导的团队负责人蛋白质x射线晶体学和信号转导(舍尔实验室)查利特研究所的医学物理学和生物物理学,关注的一个关键球员饥饿(因此重量)控制人类:肾上腺皮质4受体(中的)。主要发现在大脑中,这种受体蛋白质是由荷尔蒙产生重要的饱腹感信号通过绑定到它。激活中的通过刺激激素(α- / -MSH)产生饱腹感的感觉。

相反,抑制激素的天然拮抗剂,称为Agouti-related蛋白质(AgRP),结果在增加饥饿的感觉。遗传缺陷导致的功能障碍这种蛋白质“开关”经常导致轻微或甚至在人类严重肥胖。研究所的教授彼得•梅里亚博士的实验儿科内分泌学,专业治疗患者基因转导诱导损伤的饱腹感信号。为他寻找新的治疗方案的一部分这些类型的肥胖,内分泌学专家投入了大量努力学习人类体重调节信号通路的底层。他还探讨了突变基因编码的相关细胞信使和受体和分析潜在的药物,可能会取代个人信使。

病态的药物治疗食欲增加继续面临同样的挑战:“到目前为止,所有这些药理干预一直困扰着副作用。这些范围从异常暗淡的肌肤肾上腺皮质激素也负责皮肤和头发颜色心血管事件,”梅里亚教授说,他也参与了当前的研究和工作支持开发新的,low-side-effect药物在2020年被授予Paul-Martini奖。“这些不良副作用的原因在于现有药物的性质,“研究铅舍尔博士解释说。他补充说,“而不是解决一个目标,他们通常是针对一系列受体来自同一个家庭,不幸的是,在我们的身体中扮演不同的角色。我们越了解涉及的组件之间的交互,就越容易目标干预。”The teams led by Dr. Scheerer and Prof. Kühnen work closely together. In addition to sharing a common interest in the translation of research findings into clinical practice, their endeavors also complement the work of the DFG-funded Collaborative Research Center 'Structural Dynamics of GPCR Activation and Signaling' at Leipzig University. Charité is involved in four of the Collaborative Research Center's subprojects.

作为当前的研究的一部分,研究人员能够阐明和可视化激素受体的三维分子结构中的,G-protein-coupled受体(GPCR)家族的一员。鉴于中表达的蛋白质的小尺寸纳米尺寸,传统的光学方法不能胜任此项任务。“使用先进的成像技术被称为低温电子显微镜,我们能够想象受体的三维结构约0.26纳米的分辨率”该研究的第一作者说,研究所的研究员尼古拉斯•Heyder医学物理学和生物物理学。“我们可视化两个receptor-effector复合物的结构,这两种包含的g蛋白耦合到受体细胞内。两个小区之间的差异是由于他们被绑定到两个不同的激素,即setmelanotide和NDP-α-MSH。都收到了他们的营销授权在过去的两年里,和都是由钙离子稳定在激素绑定中的口袋。”In addition, the researchers found that the two receptor structures showed minor yet important differences in the way they bound both the drugs and the G-protein. "These molecular details provide important information on why and how various ligands—i.e., messenger molecules—exert specific effects on different MC4R signaling pathways. For a pharmacological intervention, this is of major importance," says Nicolas Heyder.

这个重要基础关于最小的细胞成分的性质不可能一直没有低温电子显微镜和多年的经验,建立细胞培养生产的蛋白质。查利特都受到持续的优化,由于与世界领先的实验室和专家的合作,包括化学诺贝尔奖得主教授Brian Kobilka博士,斯坦福大学教授和爱因斯坦在柏林健康研究所的访问学者(波黑)查利特。在他们的研究结果,研究人员描述未知的细节关于破坏机制黑皮质素受体4功能:它如何被激活,它如何被阻塞,以及激素之间的相互作用和细胞内的受体蛋白质产生一个信号。“我们现在能确定最小的差异之间的相互作用受体和激素。这些可以证明重要的新药的不断细化,之前一直与副作用,”舍尔博士说。他补充说:“现在的精确结构hormone-binding口袋是已知的,它可以直接目标。”This is key to the translational use of knowledge on both the endocrinological aspects (in this case hormone regulation) and structural characteristics of interacting proteins.

研究小组能够证明之前所知如何receptor-deactivator-or antagonist-binds receptor-activating受体激动剂受体几乎相同的,只有一个显著差异。“这种差异会精确的网站,阻止受体,并包含一个敏感开关,负责激活蛋白质,”舍尔博士解释道。研究人员希望进一步的研究来提高他们的理解中的信号系统将使他们能够识别出潜在的网站有针对性的干预措施。下一步,研究人员希望了解如何控制其他因素受体在分子水平上。一些直接的交互因素已经确定。然而,其影响还有待阐明。