饿了还是饱了:这取决于原子的细节
一种只有几纳米大小的蛋白质作为分子开关，在决定我们是否感到饥饿或饱腹方面起着至关重要的作用。通过确定蛋白质的三维结构，来自Charité - Universitätsmedizin柏林的研究人员能够可视化这种蛋白质-黑素皮质素4受体(MC4R)相互作用的激素的分子结构。写在细胞研究研究人员报告说，这使他们能够描述参与受体激活和抑制的分子机制。这些新发现可能会刺激优化药物的开发，以治疗严重超重和肥胖患者。
探索体重控制“开关”本质的研究比以往任何时候都更重要。我们需要能够治疗导致饭后无法感到饱腹的遗传疾病，即使是在年轻患者中，也会导致严重且难以治疗的肥胖。与此同时，肥胖是最紧迫的全球性挑战之一。据估计，全球有16亿成年人和6.5亿儿童超重或肥胖。这种情况与心血管疾病和糖尿病等共病的风险增加有关。不断增加的发病率和长期后果正在推动全球的研究努力，以破译分子和最终在原子水平上的食欲调节机制。除了探索基因缺陷对食欲和饥饿感的影响外，研究工作还集中在寻找药物干预的潜在目标上。
在他们最近发表的研究中，由Charité的医学物理和生物物理研究所蛋白质x射线晶体学和信号转导(Scheerer实验室)负责人Patrick Scheerer博士领导的团队，专注于人类饥饿(因此体重)控制的一个关键角色:黑素皮质素4受体(MC4R)。这种受体蛋白主要存在于大脑中，由激素控制，通过与之结合产生重要的饱腹感信号。通过刺激激素(α-/- msh)激活MC4R导致饱腹感。
相反，激素的天然拮抗剂，即agouti相关蛋白(AgRP)的抑制，会导致饥饿感增加。基因缺陷导致这种蛋白质“开关”的功能障碍，往往会导致人类轻度甚至严重的肥胖。Peter博士Kühnen，儿科实验内分泌学研究所的医生兼科学家，专门治疗遗传诱导的饱腹感信号转导障碍患者。作为他寻找这些类型肥胖的新治疗方案的一部分，这位内分泌学专家投入了大量的精力来研究人体体重调节背后的信号通路。他还探索了编码相关细胞信使和受体的基因突变，并分析了可能取代单个信使的药物的潜力。
以药物为基础的病理性食欲增加的治疗继续面临同样的挑战:“迄今为止，所有这些药物干预都受到副作用的困扰。这些包括皮肤异常变黑——激素黑素皮质素也负责皮肤和头发的色素沉着——到心血管事件，”Kühnen教授说，他也参与了目前的研究，他的工作支持开发新的低副作用药物，并在2020年被授予保罗-马蒂尼奖。研究负责人Scheerer博士解释说:“这些不良副作用的原因在于目前可用药物的性质。”他补充说:“它们通常不是针对单一目标，而是针对来自同一家族的一系列受体，不幸的是，这些受体在我们的身体中扮演着不同的角色。我们对所涉及的组件之间的相互作用了解得越多，就越容易确定干预措施的目标。”舍勒博士和Kühnen教授领导的团队密切合作。除了在将研究成果转化为临床实践方面有着共同的兴趣外，他们的努力还补充了由dfg资助的莱比锡大学“GPCR激活和信号的结构动力学”合作研究中心的工作。Charité参与了该合作研究中心的四个子项目。
作为当前研究的一部分，研究人员能够阐明和可视化激素受体MC4R的三维分子结构，它是g蛋白偶联受体(GPCR)家族的一员。鉴于蛋白质的微小尺寸是在纳米尺度上表达的，传统的光学方法不足以完成这项任务。该研究的第一作者，医学物理和生物物理研究所的研究员尼古拉斯·海德尔说:“使用一种被称为冷冻电子显微镜的最先进的成像技术，我们能够以大约0.26纳米的分辨率可视化受体的三维结构。”“我们看到了两种受体-效应复合物的结构，它们都含有与细胞内受体偶联的g蛋白。这两种复合物之间的差异是由于它们与两种不同的激素结合，即setmelanotide和NDP-α-MSH。这两种药物都在过去两年中获得了上市许可，并且都是由MC4R激素结合袋中的钙离子稳定的。”此外，研究人员发现，这两种受体结构在结合药物和g蛋白的方式上显示出微小但重要的差异。“这些分子细节提供了关于各种配体为什么和如何形成的重要信息。信使分子在不同的MC4R信号通路上发挥特定的作用。对于药理学干预来说，这是非常重要的，”Nicolas Heyder说。
如果没有冷冻电子显微镜和多年建立以细胞培养为基础的蛋白质生产的经验，这种关于最小细胞成分性质的基本基础是不可能的。这两种方法都在Charité上进行了持续优化，这要感谢与世界领先的实验室和专家的合作，包括诺贝尔化学奖得主Brian Kobilka教授、斯坦福大学教授和柏林卫生研究所(BIH)爱因斯坦访问研究员(Charité)。在他们的研究结果中，研究人员描述了先前未知的关于黑素皮质素4受体功能机制的细节:它是如何被激活的，它是如何被阻断的，以及激素和受体蛋白之间的相互作用如何在细胞内产生信号。“我们现在能够识别两者之间相互作用的最小差异受体和激素。这些可能被证明对新药的持续改进很重要，以前这些新药与副作用有关，”Scheerer博士说。他补充说:“现在我们已经知道了激素结合囊的精确结构，可以直接针对它。”这是在内分泌方面(在这种情况下激素调节)和相互作用蛋白质的结构特征的知识的翻译使用的关键。
研究小组能够证明，先前已知的受体失活剂或拮抗剂与受体的结合方式几乎与受体激活激动剂相同，只有一个显著差异。Scheerer博士解释说:“这种差异精确地定位了阻断受体的位置，其中包含一个负责激活蛋白质的敏感开关。”研究人员希望通过进一步的研究来提高他们对MC4R信号系统的理解，使他们能够确定靶向干预的潜在位点。下一步，研究人员希望了解额外的因素是如何在分子水平上控制受体的。一些直接相互作用的因素已经确定。然而，它们的影响仍有待阐明。
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