2021年7月26日功能
有可能对艾滋病毒发起致命一击吗?
随着全球关注遏制快速蔓延的冠状病毒大流行的战略，一个问题再次出现:对于持续了40多年的艾滋病病毒，我们还做了些什么——最终有望治愈吗?
尽管多年来已经批准了许多抗逆转录病毒药物，但理论上可以对艾滋病毒进行致命一击的新策略正在开发中。医学研究人员正在探索基因疗法作为一种潜在的艾滋病毒治疗方法的可能性。其他研究团队正在研究CAR - t细胞疗法，这是一种免疫疗法，已被证明对某些癌症有效。技术上被称为嵌合抗原受体修饰T细胞疗法，方法包括提取T细胞从患者血液中提取，然后在实验室中对其进行修饰，以识别并摧毁感染艾滋病毒的细胞。
但仍有其他努力，一项新的概念验证试验可能为进一步研究一种实验性免疫增强化合物铺平道路，这种化合物已与传统的抗逆转录病毒疗法(通常称为ART)联合进行了测试。实验化合物vesatolimod激活先天免疫系统和获得性免疫系统的组成部分，对艾滋病毒施加额外的压力。Vesatolimod基本上集结了一支不同的免疫系统战士军队来攻击人类免疫缺陷病毒．
目前，抗逆转录病毒疗法可以显著地将血液中的病毒载量降低到无法检测到的水平，一些医学研究人员将这一壮举称为功能性治愈。抗逆转录病毒疗法通过控制艾滋病毒的复制来起作用，当复制得到控制时，血液中的病毒载量会急剧下降。但艾滋病毒可以隐藏在体内，以一种顽固的潜伏状态持续存在，不受抗逆转录病毒治疗的影响。当患者停止接受抗逆转录病毒治疗时，病毒也会大量反弹。
写在科学转化医学来自加州福斯特城制药公司吉利德科学(Gilead Sciences)的医学研究人员，以及来自美国各地领先研究中心的合作者，描述了他们对vesatolimod的小型1b期临床研究。这种实验性化合物的工作原理是增强先天免疫系统的关键成员:干扰素，一种“干扰”病毒以阻止病毒复制的蛋白质;而且自然杀伤细胞这些免疫成分的名字恰如其分地描述了它们的功能。这种化合物也参与了T细胞的激活。
该研究的主要作者、吉利德科学公司的Devi SenGupta博士写道:“与安慰剂相比，vesatolimod与干扰素信号的增加、自然杀伤细胞和T细胞的激活以及携带完整艾滋病毒基因组的细胞频率的下降有关。”“在抗逆转录病毒治疗中断后，Vesatolimod还能适度延长病毒反弹的时间。”
Vesatolimod被描述为toll样受体7激动剂，或者更简单地说，TLR7激动剂。任何激动剂都会引起蛋白质受体的反应。在这种情况下，vesatolimod启动toll样受体7的活性。结构生物学家已经发现了十几种不同的toll样受体，它们最常见的分布在巨噬细胞和树突细胞的表面。当病毒或其他致病入侵者侵入细胞时，toll样受体激活先天免疫系统反应。使用vesatolimod等激动剂，科学家针对特定的toll样受体来完成特定的工作:攻击艾滋病毒。
toll样受体激动剂被认为是一种很有前途的化合物，因为除了增强干扰素信号和自然杀伤细胞活性外，这些化合物作为一个群体是有效的树突细胞激活剂。树突状细胞是先天免疫系统和后天免疫系统之间的关键环节。T细胞，获得性免疫系统的关键成员，在实验化合物的影响下有一个斜坡存在。
重要的是要强调:艾滋病毒感染的不可磨灭的特征是CD4+ T细胞的致命消耗，而CD4+ T细胞是病毒的目标。虽然这种实验性疗法不可能增强CD4+ T细胞，但它通过放大免疫反应来帮助消除艾滋病毒病毒库的潜力正在被研究。
根据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)的数据，自20世纪80年代初人类免疫缺陷大流行开始以来，已有7000多万人感染了艾滋病毒，在过去40年里，估计有3500万人死于感染。联合国艾滋病规划署是联合国旨在抗击艾滋病毒/艾滋病的11个组织的联合努力。
联合国艾滋病规划署估计，全世界有3700多万艾滋病毒感染者，抗逆转录病毒疗法帮助显著降低了由该病毒引起的发病率和死亡率，使这种感染在世界许多地区转变为一种慢性病。
与此同时，Vesatolimod并不是第一个用于临床研究的toll样受体激动剂，其他药物已经被开发出来，并正在作为癌症疫苗治疗的强效佐剂-助推器-用于癌症治疗。
在艾滋病毒研究中，森古普塔和同事们专注于一组被称为“控制者”的独特患者。这些患者可以停止服用规定的抗逆转录病毒疗法，但值得注意的是，即使没有服用救命药物，他们也能在一定程度上控制艾滋病毒的复制。
除了研究人员对这些不寻常患者的关注之外，研究小组还想确定vesatolimod在ART治疗中的增强效果。用抗逆转录病毒治疗和vesatolimod打击病毒是对艾滋病毒进行组合拳打击的一种方式。专家们说，这是否是一种致命一击的方法，只能通过更多的研究来回答。
科学家最初开发vesatolimod是为了治疗慢性肝炎感染，但在这些初步研究之外的研究才产生了涉及实验化合物的顿悟时刻。在动物实验中，vesatolimod大大减少了感染猴子的类hiv病毒——猴免疫缺陷病毒的储存库。在这一发现之后，科学家们开始分析，以确定这种化合物作为治疗艾滋病病毒的疗效。
森古普塔和他的同事招募了25名HIV“控制者”接受抗逆转录病毒治疗，其中17人每两周服用一次vesatolimodtlr7，然后停止抗逆转录病毒治疗。其余8人接受安慰剂。服用vesatolimod的控制者比服用安慰剂的控制者表现得更好——但只是适度的。使用vesatolimod治疗的患者表现出活跃免疫细胞的增加和HIV DNA的显著下降。他们的艾滋病病毒在安慰剂组反弹整整一周后反弹。
令人震惊的是，一名参与者在服用口服实验化合物后15周内没有出现艾滋病毒反弹。该团队现在呼吁进行更大规模的临床试验，以进一步评估vesatolimod。
SenGupta将目前的研究描述为概念验证研究，并建议将vesatolimod添加到抗逆转录病毒治疗方案中可以增强控制艾滋病毒感染的治疗措施。实验化合物似乎增加信号活性和先天关键成分之间的相互作用免疫系统根据这项研究。
SenGupta写道:“推断的途径分析表明，vesatolimod给药后树突细胞和自然杀伤细胞的相互作用增加，细胞毒性潜力增加。”“需要进行更大规模的临床研究来评估基于vesatolimod的联合疗法的疗效，以长期控制艾滋病毒感染。”
对全世界数百万艾滋病毒患者来说，抗逆转录病毒疗法意味着终生每天服用药物。多年来，已有40多种药物获得批准，其中一些，如整合酶抑制剂Biktarvy和Duvato，是单片药物。抗逆转录病毒疗法不仅可以防止艾滋病毒感染发展成全面的艾滋病，而且病毒水平可以被控制得很低，以至于实验室检测都检测不到。一旦病毒水平检测不到，艾滋病毒就不能再通过性传播。
然而，令人印象深刻的是，无法检测并不意味着治愈，一些HIV患者，尤其是控制者，在服用和不服用规定的抗逆转录病毒治疗之间会有起伏。
此外，抗逆转录病毒疗法也不是没有缺点。这些药物的副作用从轻微到严重不等。例如，皮疹和体重增加可能是一些艾滋病毒药物的副作用。高胆固醇、心脏和肾脏问题是与其他药物相关的更严重的副作用。
尽管如此，抗逆转录药物疗法仍被认为是现代医学最伟大的成就之一，因为它使艾滋病毒患者的预期寿命接近正常水平。因此，研究人员优先寻找一种治愈艾滋病毒的方法，既可以消除病毒，也可以在患者中断日常抗逆转录病毒治疗后防止病毒反弹。因此，研究一种化合物，如vesatolimod - tlr7，以及其促进对抗HIV免疫反应的能力。研究小组希望，未来的研究可能会产生更有力的结果。
目前，这项概念验证研究表明，科学家们正朝着正确的方向前进:“TLR7激动剂vesatolimod在停止抗逆转录病毒治疗后，可以适度延迟HIV控制者的病毒反弹，”森古普塔写道。
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