确定新的非阿片类药物治疗慢性疼痛的靶点

一种基于非阿片类药物的靶点被发现可以缓解小鼠的慢性触摸疼痛和自发性疼痛。威斯康辛医学院(MCW)的研究人员发现，在镰状细胞病、偏头痛、化疗相关疼痛和手术疼痛的小鼠模型中，阻断瞬时受体电位标准5 (TRPC5)活性可以逆转触摸疼痛。

TRPC5是一种蛋白质，在小鼠和人类神经元中都有表达，可以向脊髓发送疼痛信号。研究结果发表在科学转化医学．该手稿的资深作者和共同第一作者分别是MCW研究人员Cheryl L. Stucky博士，教授，Katelyn Sadler博士，博士后和前MCW博士后Francie Moehring博士，他们都是MCW细胞生物学、神经生物学和解剖学(CBNA)系的。CBNA的助理教授John McCorvy，以及Stucky和McCorvy实验室的研究生和工作人员也参与了研究。在这里了解更多关于这项研究和研究人员的信息。

MCW研究小组对患有镰状细胞病、偏头痛、化疗相关疼痛或手术疼痛的小鼠使用了阻断TRPC5活性的药物，并发现这些药物逆转了所有模型中的触摸疼痛。由于每个模型在伴随的疼痛持续时间和组织损伤方式方面都有所不同，研究人员希望在每个模型中确定一个可能导致疼痛的收敛因素(以依赖trpc5的方式)。利用脂质谱，研究小组确定溶血磷脂酰胆碱(LPC)是一种脂质，在所有这些疼痛模型的损伤部位都有升高。

当TRPC5抑制剂在神经损伤的小鼠模型上试验时，这些药物对疼痛没有任何影响。当检测模型中的LPC水平时，与未受伤的动物相比，它们没有变化。研究人员认为，脂质选择性增加通过激活或敏化TRPC5来驱动疼痛。McCorvy实验室在非原生细胞中表达了小鼠或人类形式的TRPC5，并使用高通量筛选方法，确定TRPC5可以被特定剂量的LPC激活。斯塔基实验室对这一发现进行了后续研究，并将LPC注射到小鼠体内;注射这种脂质的动物会出现触痛和自发性疼痛。

为了确定TRPC5抑制剂在何处发挥镇痛作用，研究人员使用RNAscope技术来测量TRPC5在将疼痛信号传递到脊髓的感觉神经元中的表达。在小鼠感觉神经元中发现低水平的TRPC5，而在人感觉神经元中发现高水平的TRPC5。LPC被应用于小鼠感觉神经元，通过电生理学，研究小组发现与这种脂质孵育可以增加这些细胞的机械敏感性。将TRPC5抑制剂应用于小鼠的感觉神经元镰状细胞病对于偏头痛，这些细胞的机械敏感性降低了。

萨德勒博士说:“目前有两种TRPC5抑制剂正在临床试验中，用于治疗肾脏疾病和抑郁症。“在成功完成第一阶段安全测试之前，这些药物可能会被快速用于慢性疼痛患者。”

Sadler说，在所有疼痛患者中广泛使用TRPC5抑制剂，“我们对LPC和TRPC5之间关系的识别，可以让TRPC5药物在与这种脂质升高相关的疼痛类型中有针对性地应用。换句话说，LPC可能是可以用TRPC5抑制剂治疗的慢性疼痛类型的生物标志物。”

“最让我兴奋的是，我们发现TRPC5在人类中高度表达感觉神经元斯塔基博士说，其他研究显示，患有纤维肌痛和类风湿性关节炎的患者的LPC升高。这意味着TRPC5可能是缓解慢性炎症疼痛的一种新的非阿片类药物靶点疼痛这些疾病影响着全世界很多病人。此外，我们发现TRPC5对非疼痛触摸没有影响，这意味着人们可以拿起咖啡杯、走路、穿衣服和爱抚他们的孙子，而不会失去触觉。”