科学家开发甲基丙二酸血症呼吸测试

美国国立卫生研究院的研究人员开发了一种呼吸测试，用来测量甲基丙二酸血症(MMA)患者接受肝移植或肝肾联合移植后的反应情况。研究人员还使用该测试来评估患者疾病的严重程度，并帮助确定他们是否能从针对肝脏的手术或实验性基因组疗法中受益。研究结果发表在医学遗传学．国家人类基因组研究所(NHGRI)的科学家领导了这个项目团队，合作者来自国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所以及国家心理健康研究所。

MMA是一种罕见的基因组疾病，它会损害身体代谢某些蛋白质和脂肪的能力。这将导致有毒物质积聚，可能导致肾脏疾病，胰腺炎，运动障碍，智力障碍，许多器官的并发症，严重的情况下，死亡。在美国，每8万名新生儿中就有一名在新生儿筛查中被诊断为MMA。目前，MMA是无法治愈的疾病，但MMA患者通过限制饮食和补充维生素来控制症状。在极端情况下，患者接受肝脏或肝肾联合移植，这有助于恢复代谢蛋白的正常水平。

“患者体内代谢物质的巨大波动使我们很难判断像基因组编辑和移植这样的治疗是否可能成功，”Charles P. Venditti医学博士说，他是NHGRI医学基因组学和代谢遗传学分支的资深作者和资深研究员。“我们决定测量新陈代谢本身，而不是观察水平。”

MMA的一种形式是由甲基丙二酰辅酶a突变酶基因(MMUT)，它编码MMUT蛋白。患有这种MMA的人缺乏MMUT蛋白，而MMUT蛋白在新陈代谢中起着关键作用。这种蛋白质参与了帮助分解食物、脂肪、胆固醇和氨基酸的生物步骤。

MMUT有助于将食物分解成一种叫做丙酸的化学副产品，随后是一个新陈代谢的完整过程，叫做氧化。通过氧化，健康的身体将丙酸转化为能量和碳但对于MMA患者来说，这个过程是错误的。

由于MMA患者的MMUT蛋白功能受损，Venditti和他的团队选择评估MMUT蛋白在未接受治疗和未接受治疗的两组患者中帮助分解丙酸的效果。研究人员认为，这可以作为患者体内氧化程度的一个指标。

“我们想要测量呼出的二氧化碳，因为我们计划使用呼吸测试以非侵入性的方式跟踪丙酸的氧化，”医学博士、博士、NHGRI医学基因组学和代谢遗传学分支的合著者和副研究员Irini Manoli说。“诀窍是用某种方式‘标记’二氧化碳，这样我们就能看到哪些患者因为MMUT蛋白缺陷而无法氧化丙酸。”

通常情况下，由于丙酸在体内分解，我们呼出的二氧化碳含有一种更轻、更常见的碳形式——碳12。但是，因为含有碳12的二氧化碳是由人体的几个代谢过程释放的，所以简单地测量MMA患者呼出的二氧化碳并不能显示MMUT在帮助丙酸氧化方面有多好。

为了检测MMUT蛋白是否正常工作，研究人员通过一种商业食品添加剂，给患者服用了一剂较重、含量较低的碳-碳13。

该团队招募了57名研究参与者，包括19名接受过移植(肝、肾或两者)的MMA患者和16名健康志愿者。研究人员通过饮料或喂食管给参与者注射了一剂含有碳13的食品添加剂，然后在等待两分钟后收集他们的呼吸样本。

研究人员测量了他们呼出的量二氧化碳与添加的碳13相比含有通常的碳12。正如假设的那样，没有接受任何治疗的MMA患者的碳13水平比健康志愿者低。相比之下，MMA肝移植患者的碳13水平更高，与健康志愿者相似。这一结果表明MMUT蛋白质通过与吸入的氧分子结合帮助氧化碳13分子。

碳13氧化水平越高，效果越好临床结果例如认知能力的改善和肾功能下降的减缓。

目前，该检测只能在NIH临床中心使用;然而，研究人员希望它能很快被广泛用于临床和研究用途。

“我们的下一个目标是看看这是否专业化呼吸测试可以检测到基因、mRNA或基因组编辑治疗后13丙酸碳氧化的增加，”Venditti说。“这样，我们也可以用这个测试来衡量这些治疗在恢复MMUT功能方面的效果。”

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