“奇迹毒药”为新的治疗方法

当人们听到肉毒杆菌毒素时，他们经常认为两件事之一：一种让皱眉线条消失或致命毒药的化妆品。

但是“奇迹毒药”，因为它也被众所周知，已经获得了F.D.A的批准。治疗像慢性偏头痛，不受控制的眨眼和某些肌肉痉挛等疫苗。现在，来自哈佛大学和广泛研究所的一支研究人员首次证明他们可以迅速发展在实验室中的毒素，以靶向各种不同的蛋白质，创造一套定制的超级选择性蛋白质具有潜力的蛋白酶有助于神经循环，调节生长激素，平静猖獗的炎症，或抑制危及生命免疫反应叫细胞因子风暴。

“理论上，您可以干预的数量和条件的数量和类型的最高天花板，”化学和化学生物学系的博士后研究人员表示，该研究的第一次作者科学。该研究是哈佛医学院的副教授和大卫刘·刘德利卡托教授的自然科学教授，霍华德·休斯医学院调查员，以及广泛的核心学院成员研究所。

团队一起实现了两个第一级：它们成功地重新编程蛋白酶酶，切割蛋白质以使其激活或停用它们 - 以切割完全新的蛋白质靶标，甚至一些与起始蛋白酶的天然目标很少或不相似，并且同时避免从事原始目标。他们还开始解决哪些名为“生物学古典挑战”的博姆：设计可以交叉进入细胞的治疗。与大多数大蛋白质不同，肉毒杆菌毒素蛋白酶可以在大量的大量内进入神经元，使其成为更广泛的覆盖范围，使其成为潜在的治疗方法更具吸引力。

现在，该团队的技术可以通过量身定制的指示来发展定制蛋白酶，用于切割蛋白质。“这样的能力可以使”编辑蛋白质组“可行，”刘说，“以备份近期技术开发来编辑基因组的方式。”

目前的基因编辑技术通常靶向镰状细胞贫血等慢性疾病，由潜在的遗传误差引起。纠正错误，症状淡化。但是一些急性疾病，如中风后的神经损伤，不是由遗传错误引起的。这是基于蛋白酶的疗法进来的地方：蛋白质可以通过临时甚至一次性治疗来帮助促进身体通过临时甚至一次性治疗来治愈神经损伤的东西。

科学家们已经渴望使用蛋白酶治疗疾病数十年。与只能攻击身体中的特异性外来物质的抗体不同，蛋白酶可以找到并附着在任意数量的蛋白质中，并且一旦绑定，就可以做得不仅仅是破坏他们的目标。它们可以是例如重新激活休眠蛋白质。

“尽管有这些重要的特征，但蛋白酶尚未被广泛采用，作为人类治疗剂，”刘说，“主要是因为缺乏技术产生蛋白质的蛋白质的蛋白质目标。”

但刘在口袋里有一个技术王牌：速度（代表噬菌体辅助的连续演进）。刘实验室发明，该平台迅速发展具有有价值的特征的新型蛋白质。刘说，可以每天演变几十代，人类干预最小。使用速度，团队首先教授所谓的“混杂”蛋白酶 - 那些自然靶向宽带的蛋白质 - 以停止切割某些目标并变得更加选择。当那工作时，他们搬到了更大的挑战：教一个蛋白酶只识别一个完全新的目标，一个在其自然驾驶室之外。

“在一开始，”布鲁姆说：“我们不知道甚至可以采取这类独特的蛋白酶并发展它们，或者教他们割断一些新的东西，因为这从未完成过。”（“这是一个人开始，”迈克尔·普拉斯，以前的刘实验室成员和作者在论文中）。但蛋白质表现优于球队的期望。随着速度，他们从三个肉毒杆菌毒素的三个家庭演变了四种蛋白酶;所有四个没有检测到其原始目标的活动，并将其新的目标削减了高水平的特异性（从218到超过11,000倍）。蛋白酶还保留了它们的有价值的进入细胞能力。“你最终有一个强大的工具来进行细胞内治疗，”布鲁姆说。“理论上。”

“理论上”因为，虽然这项工作为快速产生了许多具有新功能的新蛋白酶提供了强大的基础，但在这种蛋白酶可以用于治疗人类之前需要做更多的工作。还有其他局限性：蛋白质不是理想的理想慢性疾病因为随着时间的推移，身体的免疫系统将作为外星物质和攻击并融合它们。虽然肉毒杆菌毒素比细胞中大多数蛋白质更长的时间（长达三个月，而不是典型的蛋白质生命周期，但是，团队的演变蛋白质可能最终有较短的寿命，这可以减少它们的有效性。

尽管如此，由于免疫系统需要时间才能识别异物，因此蛋白酶可能对临时治疗有效。而且，为了侧面的免疫反应，团队也希望进化其他哺乳动物蛋白酶，因为人体不太可能攻击类似于自己的蛋白质。因为他们在肉毒杆菌毒素蛋白酶的作品如此成功，但球队计划继续与那些人一起修补，这意味着继续与Min Dong的富有成效的合作，他们不仅拥有疾病控制中心（CDC）的所需许可。合作肉毒杆菌毒素但在潜在的医疗应用和蛋白酶的目标提供批判性观点。

“我们仍在努力了解系统的局限性，而是在一个理想的世界中，”布鲁姆说：“我们可以考虑在理论上使用这些毒素，从理论上劈开蛋白质兴趣。“他们只需在接下来选择哪种蛋白质。

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