2021年2月17日

凝血蛋白在中枢神经系统b细胞淋巴瘤中起关键作用

莎拉·斯坦利，格莱斯顿学院

在患有中枢神经系统(CNS)淋巴瘤的患者中，癌变的B细胞(一种白细胞)在大脑或脊髓中积累形成肿瘤，通常靠近血管。这种疾病相当罕见，但患者的治疗选择有限，经常复发。

之前的研究已经将中枢神经系统的严重程度联系起来淋巴瘤对异常泄漏血脑屏障脑屏障是一种保护系统，它允许一些物质从血液进入大脑，同时阻止其他物质。然而，这种联系的具体分子细节一直不清楚。

现在，格莱斯顿的研究人员在小鼠身上发现，中枢神经系统b细胞淋巴瘤细胞聚集在血脑屏障有漏洞的地方。他们还发现一种叫做纤维蛋白原的血液蛋白质，它通常参与血液凝结，促进了这种聚集。

“我们的发现首次将纤维蛋白原与CNS b细胞淋巴瘤联系起来，为大脑中淋巴瘤生长的机制提供了新的线索，可以作为治疗靶点进一步探索，”格莱斯顿研究所的高级作者Jae Kyu Ryu博士说。

这项研究刚刚发表在美国病理学杂志。

纤维蛋白原的关键作用

CNS b细胞淋巴瘤是Ryu的新领域，但他的研究兴趣是血脑屏障在神经疾病中的作用。他的淋巴瘤研究之路始于他和格莱斯顿和加州大学旧金山分校(UCSF)的同事们发现纤维蛋白原可以通过b细胞淋巴瘤患者大脑的血脑屏障泄漏。

与此同时，加州大学旧金山分校(UCSF)教授、这项新研究的合著者詹姆斯·鲁宾斯坦(James Rubenstein)医学博士一直在研究大脑周围的液体脊髓寻找b细胞淋巴瘤发展的线索。他之前的研究表明，对于b细胞中枢神经系统淋巴瘤患者，这种液体含有异常高水平的与血液凝固有关的蛋白质，包括纤维蛋白原。

“有了这些线索，我想与鲁宾斯坦博士和UCSF海伦·迪勒家族综合癌症中心合作，应用我在血脑屏障泄漏方面的专业知识，更准确地确定它们如何促进CNS b细胞淋巴瘤的发展，”Ryu说，他也是UCSF神经病学助理教授，也是新成立的格拉德斯通-UCSF神经血管脑免疫学中心的成员。

在研究的第一步，研究人员在人类患者和疾病小鼠模型的组织中观察到大量纤维蛋白原在中枢神经系统淋巴瘤肿瘤周围的积聚。借助生物信息学工具，科学家们在b细胞淋巴瘤患者的脑液中发现了纤维蛋白原和其他凝血蛋白，这些蛋白与肿瘤相关的生化途径改变有关。接下来，他们使用尖端的显微镜技术来跟踪小鼠大脑中的细胞。

“通过对小鼠大脑的实时成像，我们发现细胞聚集在血脑屏障的泄漏位置，并且倾向于不偏离泄漏位置，”该研究的第一作者、格莱斯顿大学的本科生研究实习生贾斯汀·陈(Justin Chan)说，他现在是加州大学欧文分校医学院的住院医生。

把所有这些结合在一起，研究小组最终表明，中枢神经系统淋巴瘤细胞可以粘附在纤维蛋白原上，但不能粘附在小鼠血液中发现的几乎所有其他蛋白质上。

Ryu说:“这是一个啊哈的时刻，它将纤维蛋白原定位为一种关键蛋白质，使CNS b细胞淋巴瘤细胞能够粘附在大脑中的泄漏部位。”

“纤维蛋白原是多种神经和外周炎症疾病的常见线索，”研究合著者卡特琳娜·阿卡索格鲁博士说，她是格莱斯顿-加州大学旧金山分校神经血管脑免疫学中心主任，格莱斯顿的高级研究员，加州大学旧金山分校神经学教授。“新的发现可能会揭示脑b细胞淋巴瘤中血管、大脑和免疫界面交叉的意想不到的机制，以及治疗和生物标志物的新靶点。”

淋巴瘤治疗的一个有吸引力的新靶点

该研究结果表明，纤维蛋白原有可能靶向治疗中枢神经系统b细胞淋巴瘤。现有的破坏纤维蛋白原活性的药物乍一看似乎是一个有吸引力的选择。然而，这些药物可能会过度扰乱蛋白质的有益凝血作用，并导致危险的副作用，如增加肿瘤转移的风险。

然而，Ryu及其同事有独特的资格应对这一挑战:他们已经开发出一种免疫疗法，可以阻断纤维蛋白原在人体中发挥的特定作用神经系统疾病在不破坏凝血过程的情况下。