发现一种新形式的脑蛋白质具有临床意义

水牛研究人员大学的一项新研究表明，脑受体内没有单一的相互作用降低了其活动。该发现进展了对某些脑病如何产生的理解，并且可能导致开发治疗它们的精密药物。

该研究于12月31日公布国家科学院的诉讼程序由高级作者Gabriela K.Popescu，Ph.D.，雅各布·医学和乌布的生物医学院生物化学教授，文九郑，博士，艺术和科学学院的物理学教授;第一作者是Gary Iacobucci，Ph.D.，Popescu的实验室博士后研究员，郑氏实验室博士候选人。

这些研究建立了Popescu的十多年的工作，他们研究大脑的NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体。这种蛋白质中的突变对于学习和记忆至关重要，可能导致神经精神病疾病，从癫痫到精神分裂症。这种突变是罕见的，并且只在过去10年中发现。

Popescu的工作侧重于这些关键接收器的微妙变化使它们产生改变的电信号，反过来影响大脑功能的程度。

该工作描述了第一次NMDA受体的开放形式，并识别两个氨基酸残基之间的直接相互作用。这种相互作用仅在开放的受体中形成，并帮助它保持开放，这一发现具有临床意义。

“通过其开放和封闭形式反复循环是NMDA受体的主要业务，”Popescu“和受体保持开放或闭合的时间量决定了它们在刺激时产生的电信号的强度和持续时间。”

兴奋性水平

反过来，受体的开启和关闭产生的电力决定了神经元的兴奋程度，具有直接的临床后果。“太多的兴奋性可能意味着癫痫，癫痫发作或神经变性，而过少可能导致精神分裂症和其他认知障碍，”她说。

到目前为止，NMDA受体的开放形式的结构未知。迄今为止，文献仅报告了幼苗或幼核中存在的幼年NMDA受体的原子结构，并且据信这些是代表受体的封闭形式。

在以前的工作中，Popescu与UB共同作者文作者文作者进行了合作，制定了成年大脑中主要NMDA受体蛋白质的模型。

在目前的论文中，这两支球队建立在那项工作中，并使用了分子动力学模拟，以“强制”封闭的成人受体打开。这是通过使用超级计算能力通过UB的计算研究和数学算法中开发的超级计算能力来实现。

第一个线索

“这个模拟的开放结构是第一个关于如何在它们开放时改变这些受体的内部组织如何变化的线索，”波普索斯说。

当他们比较封闭和开放的NMDA受体结构之间原子的位置时，研究人员能够识别两个地方氨基酸残基仔细地搬进了，建议他们正在参与新的互动。

“当人们有不能形成这种相互作用的受体时，他们的受体和突触更加缓慢，不如活跃，”波普索斯说。“本文中的观察结果与在受体由于我们在此确定的残留物的自发性突变引起的患者中观察到的患者的症状一致。”

她指出，NMDA受体的精确药物仍处于婴儿期，美国食品和药物管理局仅批准了一些对这些受体工作的药物。

“像这样的功能研究将有助于我们更好地了解各种突变如何影响受体功能以及哪种疗法尝试，”Popescu说。

下一步

研究人员将继续合作以更好地理解不仅仅是开放和封闭的NMDA受体，还可以更好地理解其中间人构象。大型基因组测序研究对于鉴定人们的突变光谱并揭示具体突变如何导致特征症状是至关重要的。

“通过对突变的临床意义的新发现结婚的进步，我们将能够更容易地完成我们本文所做的事情：解释蛋白质的单一，微妙的变化如何改变其功能，”Popescu总结道。“根据这些信息，其他专家可以提出更多针对细胞和脑生理学的蛋白质功能障碍的后果，最终为人类行为的后果是什么，最后，药物方法可以恢复恢复功能？”

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