Deepmind'解决'蛋白质折叠问题是什么意思癌症研究？

本月早些时候，生物学家Mohammed AlQuraishi激动地惊呼，一组新发现构成了“一场震撼性的、前所未有的巨大变化，其影响之深远，几乎在一夜之间将一个领域彻底颠覆。”你不是每天都能读到。

有什么导致他做出如此粗大的索赔？这是谷歌拥有的英国人工智能公司Deepmind，蛋白质如何折叠其深入学习系统的新版本的十年来的十年来的十年来的十年来的十年。

蛋白质是所有生命的基础，他们折叠成精细的3-D形状的神秘方式对我们的细胞和组织的运作方式具有巨大的影响，因此这肯定是大新闻，头条新闻相同。但调查结果告诉我们，他们的意思是什么癌症研究和夸张是合理的吗?我们询问了我们的两位蛋白质专家，他们正试图了解更多关于蛋白质折叠如何影响癌症结果的问题，以对这则新闻作出判断。

DeepMind解决了什么问题?

自从大约50年前第一次提出“蛋白质折叠问题”以来，它一直是一个令人头疼的问题。简而言之，能够预测a蛋白质折叠是了解它如何运作的关键，这反过来可能解开一些重大问题的答案，包括如何治疗癌症等疾病。

研究人员投入了大量的时间、精力和资源来研究蛋白质折叠的方式，这导致了创新但昂贵的研究蛋白质结构的实验技术的出现，例如x射线晶体学，它创造了三维结构结构体你猜对了，就是x射线。还有其他的技术，比如用电子显微镜将电子射到蛋白质上以放大其图像。

虽然这些都被认为是最佳的技术，但它们都有各自的局限性。x射线晶体学只有在研究稳定的蛋白质时才真正起作用，而稳定的蛋白质可以形成整个过程所需的整齐的晶体。即便如此，这也是一项艰苦而昂贵的任务。而弹性蛋白质或“不稳定”蛋白质则是另一回事，因为它们的结构和硬度都较低。

但幸运的是，早在1963年，美国生物化学家Christian Anfinsen就提出，一个蛋白质的一维氨基酸序列——更容易获得的东西——应该给出它的全部三维结构。这项工作为他赢得了1972年的诺贝尔奖。从那时起，科学家们一直在探索这条路线，使用更便宜、更容易获得的计算方法。但这也存在另一个问题。一种蛋白质几乎有无数种折叠方式，而识别它们可能要花上一生的时间。不太适合处理重要的挑战，比如癌症。

这就是DeepMind发挥作用的地方。他们的AlphaFold技术使用深度学习技术，利用全球数据库中已知蛋白质结构的已知信息，“学习”并预测其他蛋白质的结构。研究小组利用x射线晶体学等方法，对AlphaFold的预测与实验确定的结构进行了测试。结果看起来非常有希望。AlphaFold成功地在几天(而不是几年或几十年)内，以前所未有的低成本预测了蛋白质结构。这让科学界有点兴奋。

那么我们的蛋白质专家是怎么想的呢?

Leeds大学Richard Bayliss教授使用晶体学确定蛋白质的形状以及它们如何折叠。这种知识对于揭示其在癌细胞中的功能至关重要，重要的是，它们如何靶向和治疗。他的特殊重点是Myc蛋白质，与许多不同的癌症相关，包括侵袭性的前列腺和乳腺癌。

Patricia Muller博士在我们的癌症研究中，英国曼彻斯特研究所正在研究一种在停止癌症发展中发挥重要作用的蛋白质，P53蛋白质。她特别感兴趣P53在其展开和折叠状态中的功能如何，并认为后者对其在癌症中的运作方式产生影响。

你对这条新闻有什么看法?它是否像头条新闻想让我们相信的那样具有纪念意义?

理查德：它肯定是一个令人印象深刻和令人兴奋的进步，但在比一些头条新闻更有限，比某些头条有限会导致你相信。能够准确地预测其氨基酸序列的蛋白质的结构对结构生物学家来说是一种圣杯。深度的工作是第一次通过可与实验方法竞争的可靠性级别实现。它足以让您有信心在结构中产生大量投资。

它有多种方式有限，但也许最重要的是它不能准确地预测与其他蛋白质密切合作的蛋白质的结构，因此其结构取决于这些其他蛋白质的存在。这种问题是结构生物学家的主要焦点，深度预测的结构对于帮助我们解释和使用实验数据是有用的。

帕特丽夏:我们对蛋白质折叠的理解主要来自对技术的研究，这些技术需要很长时间和很大的耐心。如果AlphaFold真的像文章中提到的那样准确，它将会带来很大的不同，并加速许多不同的研究方向。

这可能对癌症研究有何意思？

理查德:尽管最近在实验技术方面取得了进步，如低温电子显微镜和高通量晶体学，但测定a蛋白质结构是一个需要很多年才能解决的挑战。有些项目在第一步就被搁置了，因为所要研究的蛋白质不能以足够的数量或纯度来完成，或者它们是不稳定的蛋白质。在这里，有一个可靠的计算方法可以提供足够的信息来推进一个项目。例如，如果我们想把癌症突变的位置映射到蛋白质的结构上，以预测它们可能如何影响蛋白质的功能，DeepMind的计算方法可以比实验方法更快地实现这一点。

很难说它对药物发现会有多大用处，而药物发现是结构生物学的重要应用癌症研究，因为我们依赖于x射线晶体学产生的精确模型。但有时我们不得不对未知结构的蛋白质使用计算模型，有更可靠的模型将帮助我们更有效地开发药物。

Patricia：它可以有多种方式提供帮助，例如发展毒品或简单地了解蛋白质如何工作的更多信息。例如，一些药物通过防止蛋白质与其他蛋白质结合而作用。如果我们知道他们的结构，我们可以预测它们如何互相结合，然后我们可以设计能够防止这些蛋白质之间的结合的药物。对于我们所知的蛋白质，这已被证明是一个成功的战略。然而，我们用于阐明蛋白质结构的技术不适用于每种蛋白质。alphafold的预测对于确定其他技术尚未工作的蛋白质结构非常有用。

你将如何利用这一新信息来推进你的工作?

理查德:我研究的是Myc蛋白，它与许多人类癌症有关，但大多数研究人员认为它“不能用药”，因为它没有固定的结构。DeepMind的方法对Myc本身不会有多大帮助，因为它只在与其他蛋白质结合时才采用一种结构。

但研究与MYC合作的结合蛋白质可能是非常有用的，其中一些是非常具有挑战性的蛋白质。我们不希望Myc影响其绑定伙伴的结构，因此alphafold对这些其他蛋白质进行的预测可能是准确和有用的。

这些结构，加上我们的实验数据，将使我们能够生成Myc和这些伙伴蛋白之间相互作用的模型。这一信息可以用于开发阻止相互作用的分子，我们认为这是开发新的癌症治疗方法的途径。

PATRICIA：我的工作是p53蛋白质。我们尚未了解P53的完整结构，并且非常难以以传统技术确定其形状。目前，我们依靠抗体来帮助我们检测结构，但它们只能检测到两个状态：折叠和展开。但我相信故事比这更有更多，实际上有几个不同的折叠p53状态。我很乐意看看alphafold是否可以帮助我发现这些国家，因为在癌症中，有数百种不同的方式，P53突变。我相信这项技术可以帮助我揭示为什么这种突变者如何彼此不同。

所以我们学了什么？

看来，虽然AlphaFold的突破可能需要一段时间才能让我们的研究人员在治疗癌症的工作中直接受益，但新闻有一些明显的优势。DeepMind已经完全“解决”了这个问题吗蛋白质折叠?根据我们的专家，这个结论还没有定论，但我们肯定被它的潜力所鼓舞，它可以更快、更准确、更廉价地确定蛋白质的结构，以便更多地了解它们的功能，并在人类癌症中靶向。

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