开发人脑的新基因组图

为了使人类胚胎的新生大脑发展成控制人类意识的复杂器官，必须发生一系列精细调整的遗传事件;数以百计的基因在一个精确的交响乐中被激活和失活。这些基因的突变会破坏交响乐的分子结构，如果这些突变发生在对大脑发育很重要的基因中，可能会导致自闭症和癫痫等神经系统疾病。长期以来，研究人员一直在努力理解基因组调控区域的突变——是指挥者，而不是仪器——是如何使这一过程出错的。

现在，Gladstone Institutes和UC旧金山（UCSF）神经科学研究所的研究人员已经创造了一个综合地区的监管区域地区的地图集基因组与人类胚胎有关大脑发育。

“这为我们提供了一部分中断人类大脑的可搜索，数据丰富的地图集，”格兰德斯通知研究所和生物技术研究所主任Katie Pollard博士说。“这是探讨神经发育障碍潜在生物学的有价值的工具。”

波拉德和加州大学旧金山分校精神病学教授约翰·鲁宾斯坦(John Rubenstein)是这项新研究的资深作者，该研究发表在《华尔街日报》网上细胞。

只有百分之二的人类基因组编码实际基因。其余的基因组中的大部分含有调节元件，导体控制当这些基因被激活的时间和地点。例如，对于肝功能的特定方面重要的基因，不需要在大脑中打开细胞此外，需要不同的调节元件来控制这些组织中的基因表达。

当研究人员分析患有神经发育障碍的人的DNA时，他们经常在DNA序列中发现数百个，如果不是数百个，则在DNA序列中进行自然变化。然而，只有少数这些变种可能与疾病本身有关，并且难以钉住是困难的。

“大部分基因组仍然是这种庞大而神秘的地方，因为我们不知道UCSF Weill Institute的博士后研究员Eirene Markenscoff-Papadimitrou，Ph.D.本文的神经科学和联合第一作者。

在新的研究中，研究人员从叫做斜视脑膜的开发人类脑的一部分中研究了细胞。该地区包含负责感官处理，自愿运动，语言和沟通的结构。

该研究小组利用了细胞内部基因组紧密缠绕成一种致密结构的事实，这种致密结构被称为染色质。这种三维结构通过暴露细胞功能所需的调控DNA片段，揭示了任何给定细胞基因组的重要部分。该团队使用一种名为ATAC-seq的技术，切割暴露在胚胎脑细胞中的DNA。通过分析这些切割的位置，他们能够推测出基因组的哪些部分被暴露，可能包含重要的调控区域。

它们的初始实验揭示了在发育脑细胞中的开放染色质的超过103,000个区域。要缩小该列表，研究人员转向了机器学习方法。他们写了一份计算机程序，该计算机程序使用已知的关于调节DNA的信息，以帮助挑选脑细胞特异性的模式。

“我们想把这个最初的列表缩减到更小的一组，那是最有可能对调节大脑发育很重要的，”格拉德斯通研究科学家肖恩·惠伦博士说，他是这篇新论文的共同第一作者。

如果一个监管地区例如，该机器学习程序得出的结论是，它不是一种特定于大脑的增强器。最后，该小组提出了一套约19000个基因组调控区域，预计将在大脑发育中发挥作用。

为了展示新数据集的效用，研究人员在出现在新地图集的基因组的两个部分中看起来更密切地看待，此前也涉及自闭症和癫痫。他们表现出DNA序列确实充当脑细胞中的增强剂 - 它们有能力打开基因。

“我们现在可以使用这种方法来询问各种其他突变如何影响非编码基因组，”Markenscoff-Papadimitriou说。“这个地图集地指向受遗传突变影响的特定脑区域的方向。”

例如，如果研究团队发现与神经发育疾病相关的数百种遗传变异，则它们现在可以使用地图集来交叉检查哪些变体是19,000个区域的一部分，该部分被识别为对脑部发育至关重要的19,000个区域。这可以帮助他们在哪些变体中值得进行后续研究，而不是花费几个月测试最终与疾病无关的遗传变异。

惠伦表示同意:“我们认为我们的数据将有助于许多其他研究小组进一步开展工作。”他说，除了研究疾病，这些资源还将用于基础科学脑发展。

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