历史上误解了淀粉样蛋白有助于储存记忆如何

第一次,科学家们(Stowers医学研究所和合作者所描述的结构内生采购时,功能神经淀粉样蛋白在原子分辨率。bob88体育平台登录淀粉样蛋白由self-aggregated Orb2,果蝇版本的mRNA-binding细胞质聚腺苷酸化元件结合(CPEB)蛋白,这与长期记忆存储。这项工作的结果,3月13日在线发表于2020年科学,有一些非常有趣的影响。

“我们认为淀粉体出现的通常方法是蛋白质时,由于某种原因变坏或成为错误折叠,暗示淀粉样蛋白形成一个随机,不受监管的过程中,“解释Kausik Si博士(Stowers调查员和科学主任联系起来。“我们发现相反,淀粉可以形成一个非常具体的时候,在一个特定的细胞,在一个非常具体的方式。”

淀粉体通常理解的上下文中相关的神经毒性或退化状态。在阿尔茨海默氏症,帕金森氏症,亨廷顿氏舞蹈症,和克雅氏病疾病,形成稳定的蛋白质聚集在一个异常的方式,不溶性存款,对神经系统造成严重破坏。

然而,在2003年,如果和他的导师,埃里克·坎德尔,医学博士,发现了存在的淀粉样蛋白在神经系统具有自适应功能,研究CPEB海蛞蝓海兔californica。通过后续研究在小鼠和果蝇黑腹果蝇,如果和其他人表明,事实上,CPEB的独特属性,Orb2蛋白质self-aggregates(淀粉),在突触正常运作的关键。

这些研究表明,CPEB / Orb2存在于大脑中的不同功能和结构状态。翻译的主要形式是一个单体,压制在突触,但记忆的形成,这些单体自组装成生化活性骨料,促进突触的翻译。这种转变是必要的内存持久性。

“他们认为淀粉样状态可能是重要的,但直到当前的工作,它没有被明确证明蛋白质的物理状态是一种淀粉质,”鲁本Hervas解释说,博士论文的第一作者和Si实验室的高级研究员。

在研究生院Hervas研究致病的淀粉。“我想我的生物物理背景应用于研究其他淀粉样蛋白形成的蛋白质的结构特点的好,”他说。

Hervas于2016年加入实验室后,他和Si同意早期的最佳途径研究Orb2是利用蛋白质的结构从内生源(许多果蝇),而不是重组Orb2提取bacteria-although更加困难。

重组Orb2内生Orb2不同,是不活跃的,生化反应Hervas解释道。“原始环境,神经系统,重要的是保持蛋白质的活性构象,以及最有趣的properties-relating self-aggregate能力和形成一个活跃的淀粉样蛋白生化反应结构与内存有关。”

Hervas和团队面临额外的障碍。”,因为蛋白质是如此之大,大约700氨基酸,它是不容易结晶。例如,淀粉样蛋白结构解决了x射线晶体学迄今为止只有几个氨基酸组成的多肽。”So, Hervas continues, "cryo-electron microscopy (EM) offered the opportunity to solve this kind of structure."

在当前工作,Hervas和同事纯化Orb2从约三百万成年人果蝇正面。在这些样本,Orb2存在单体、低聚物,或self-aggregated细丝(淀粉)。研究人员首次确认,Orb2丝能够播种进一步丝的形成,而纯化Orb2形式生化活性,能够抑制蛋白质翻译的单体的状态,而且能够激活寡聚蛋白质翻译和灯丝。

他们的巨大努力得到了回报。使用低温电子显微镜和样品纯度97%以上,Hervas和他的同事们能够解决内生的结构果蝇Orb2 2.6埃分辨率。他们发现内生Orb2 threefold-symmetric形成淀粉样纤维长约75纳米。他们证实Orb2聚集在穿过β淀粉样蛋白结构,发现其原丝的时发针形般的褶皱核心,31个氨基酸组成,包通过亲水界面。

这项工作也提供了一个非常重要的问题:部分答案是有可能,淀粉的神经元蛋白质帮助存储内存,当淀粉一般与损失相关联的内存?在他们的论文中,作者得出结论,与致病性淀粉的疏水核心,Orb2纤维的亲水性核心表明如何稳定的一些神经元淀粉然而regulatable衬底的内存。

“这个发现改变了我们思考蛋白质折叠和组装,”斯说。“现在我们对生物学的看法是:你有一个基因,你让一个字符串的氨基酸,而一旦多肽是由程序进入一个构象是因为有一个特定的函数。如果偏离了这条道路,系统删除它。但这项工作表明,有时一个细胞允许相同的蛋白质形成一个完全不同的构象。它是如何做到的?什么时候做的?”

一些蛋白质的构象的灵活性打开蛋白质的可能性可能不止一个函数根据构象州长现象如果和他的实验室成员将热衷于研究向前发展。

而内存分析果蝇信息,Hervas和同事下期待决定是否也存在这样的功能性淀粉老鼠和人类的神经系统,尤其是因为神经系统人类尤其容易受到amyloid-based疾病。有四个CPEB亚型,每一个与多个变种,在小鼠和人类,Hervas解释道。“一些特定亚型在小鼠记忆巩固也很重要,这是几乎相同的蛋白质序列对应人类亚型。”

“我们已开始与CPEB蛋白质提取人类颞叶,一个持久的记忆存在的结构。我们打算解决结构,然后可能使内存使用小鼠模型和蛋白质结构之间的联系。”

“大脑是一个系统进化、变异最随着生物变得更加复杂,“Si反映。“但是如果你看蛋白质的数量,实际上并没有明显改变。一种可能性是,更复杂的生物系统使用这种构象空间创造更多的功能。而不是创造新的蛋白质,只是在不同的形状可以创建新的函数。”

这项工作的其他合作者包括Younshim公园(Stowers研究所;迈克尔·j·劳和詹姆斯A.J. Fitzpatrick博士,来自圣路易斯华盛顿大学;和Wenjuan Zhang博士,博士,阿列克谢·g·Murzin Sjors·谢尔,MRC实验室的博士,分子生物学。

这项工作的部分资金由(Stowers医学研究所,由英国医学研究理事会(奖MC_UP_A025_1013, S.H.Wbob88体育平台登录.S.)。

躺的总结发现

蛋白质是普遍认为采用单一形状,或“折叠”,和蛋白质的形状决定了它的功能。然而,一些蛋白质可以采用二次形状,称为“淀粉”,因为他们自组装。从历史上看,淀粉体被认为是功能性甚至致病,尤其是大脑,如阿尔茨海默氏症的情况。

令人惊讶的是,尽管Kausik Si,博士(Stowers医学研究所,和其他人表示,一种蛋白质所必需的长期记忆的形成和持久性,称为Orb2,可以采用淀粉样bob88体育平台登录蛋白的形状作为其正常和必要的功能的一部分。然而,它并没有证实Orb2存在善意的淀粉样蛋白在大脑中,其结构是未知的,直到现在。

如果实验室的报告和合作者,3月13日在线发表于2020年科学特点,在原子水平分辨率,Orb2纯化的结构从它的本地源(数以百万计的果蝇的大脑),证明它确实存在功能性淀粉样蛋白在大脑。这项研究中,由鲁本Hervas博士,是第一次与一个已知的淀粉样蛋白生物功能被纯化和结构描述大脑。有趣的是,淀粉样蛋白(自组装)褶皱Orb2促进生产与内存相关的蛋白质,而单体的蛋白质(单)Orb2褶皱,抑制记忆相关的蛋白质的生产,表明一个蛋白质可以在多个函数采用多个形状。

这些发现提出了两个有趣的可能性,将会进一步追求Si实验室这样的可能性功能神经元淀粉样蛋白也存在于人类,和其他蛋白质的可能性,有特定的功能,能够实现淀粉样状态来实现替代功能。