白细胞中的DNA错误折叠增加了患1型糖尿病的风险

众所周知，基因或遗传基因组是一个人患1型糖尿病等自身免疫性疾病风险的主要决定因素。在人类细胞中，一个人的基因组——大约6英尺长的dna——通过三维折叠过程被压缩到细胞核的微米空间中。专门的蛋白质解码遗传信息，以特定序列的方式读取来自我们基因组的指令。但是，当序列变化导致指令的错误解读，导致细胞核内DNA的致病性错误折叠时，会发生什么呢?不同的折叠模式会使我们更容易患自身免疫疾病吗?

现在，在一项史无前例的研究中，宾夕法尼亚医学院的研究人员在老鼠身上发现，DNA序列的变化会引发染色体错误折叠，从而增加患1型糖尿病的风险。这项研究今天发表在免疫力研究发现，DNA序列的差异极大地改变了DNA在细胞核内折叠的方式，最终影响了与1型糖尿病有关的基因的调节——诱导或抑制。

该研究的资深作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(PSOM)的遗传学助理教授、免疫学研究所和宾夕法尼亚表观遗传学研究所的成员Golnaz Vahedi博士说:“虽然我们知道继承某些基因的人患1型糖尿病的风险更高，但关于遗传和自身免疫之间的联系的潜在分子因素的信息很少。”“我们的研究，第一次证明了由序列变异引起的DNA错误折叠是如何导致1型糖尿病的。有了更深入的了解，我们希望形成一个基础，以开发扭转DNA错误折叠的策略，并改变1型糖尿病的进程。”

自身免疫性疾病影响着多达2350万美国人，当人体的免疫系统攻击并破坏健康的器官、组织和器官时，就会发生这种疾病细胞．自身免疫性疾病有80多种，包括类风湿性关节炎、炎症性肠病和1型糖尿病。1型糖尿病患者的胰腺停止分泌胰岛素，胰岛素是一种控制血糖水平的激素。被称为T淋巴细胞的白细胞在破坏产生胰岛素的过程中起着重要作用胰腺β细胞．

到目前为止，很少有人知道序列变异会在多大程度上导致不寻常的染色质折叠，并最终影响基因表达。在这项研究中，宾夕法尼亚大学医学院的研究人员生成了超高分辨率的基因组图谱，以测量两种小鼠的T淋巴细胞中的三维DNA折叠:一种是糖尿病易感鼠，另一种是糖尿病抵抗鼠。这两种小鼠的基因组DNA有600万个差异，这与任何两个人的遗传密码差异数量相似。

宾夕法尼亚大学的研究小组由Vahedi和免疫学博士后Maria Fasolino博士和PSOM研究生Naomi Goldman领导，他们发现先前定义的胰岛素-糖尿病相关区域也是糖尿病小鼠T细胞中超折叠最多的区域。然后，研究人员使用高分辨率成像技术来证实糖尿病易感小鼠的基因组错误折叠。重要的是，他们发现折叠模式的变化发生在小鼠患糖尿病之前。研究人员表示，如果研究人员能够识别人类T细胞中这种超折叠区域，那么这一观察结果在未来可以作为一种诊断工具。

在确定了小鼠T细胞中染色质错误折叠的位置后，研究人员开始研究人类的基因表达。通过与人类胰腺分析项目的合作，他们发现人类中的一种同源基因在渗透到人类胰腺的免疫细胞中也表现出表达水平的增加。

“虽然还需要做更多的工作，但我们的发现使我们更接近于对遗传和癌症之间联系的更机械的理解自身免疫性疾病——这是识别影响我们患1型等疾病风险的因素的重要一步糖尿病”,Vahedi说。

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