致命的“双面”蛋白质驱动癌症生长，削弱t细胞复仇者

科学家们已经破译了癌细胞的一个关键策略，通过使用一种致命的“双面蛋白”，使它们能够战胜免疫系统，并提高它们的生存几率，这让人想起古罗马神话中的双面人物。

从基因上讲，癌症会不惜一切代价存活下来，即使这意味着杀死宿主，而恶性肿瘤转移时往往会出现这种情况。在肿瘤的工具中，Prime是一种名为TGF-β1(简称TGF-β)的细胞因子，瑞士的免疫生物学家将这种分子称为“双面分子”蛋白质这个名字来源于TGF-β所起的复杂的生物学作用——它既能抑制又能促进人类肿瘤的生长。它的关键作用之一是抑制T细胞的抗癌活性。

在许多方面，TGF-β很像古罗马的神雅努斯，他也有两张脸，象征着他在神话中扮演的鲜明差异。雅努斯的一张脸面向未来;另一个对过去有着敏锐的眼光。

巴塞尔大学的免疫生物学家Sarah Dimeloe博士和一组研究人员对TGF-β的细胞特异性作用有了新的认识，这一发现可能为新的治疗方法铺平道路，这些新疗法将注意力转移到蛋白质的有害特性上，而不消除其益处。

Dimeloe指出:“许多肿瘤类型会大量产生TGF-β，这与转移和患者预后不良有关，”并强调了“TGF-β的促肿瘤活性包括细胞周期失调、细胞外基质形成增加、血管生成，以及最重要的抗肿瘤T细胞免疫抑制。”

Dimeloe和她的同事们发现，尽管这些活动看起来很广泛，TGF-β的复杂性却更深。虽然很难想象一种蛋白质有两张截然不同的“脸”，但思考起来可能更难癌症细胞狡诈的表现出狡猾和欺骗等特征的但巴塞尔大学及其合作实验室正在进行的研究表明，TGF-β不仅是一种双面蛋白质，而且在其活动中似乎几乎是一种马基雅维利式的蛋白质。

该蛋白不仅抑制T细胞的抗肿瘤活性，而且抑制其他抗肿瘤能力免疫系统同时，允许TGF-β单独损害人体抗肿瘤军备的各个方面。Dimeloe和她的同事们发现TGF-β通过启动强有力的信号活动来实现这种抑制，这种信号活动可以破坏T细胞阻止癌症的努力。

TGF-β的主要肿瘤驱动作用之一是启动血管生成过程，即血管的萌发。新的血管系统允许肿瘤进入宿主的血液供应，从中收集营养物质以支持其生长和增殖。

然而，就像TGF-β在癌症的发展过程中具有毁灭性一样，这种蛋白质在健康组织中有着完全不同的“面孔”，就像双面神两面截然相反一样。

TGF-β1代表转化生长因子β -1，它是一种多肽，也是细胞因子超家族的一员。它是一种分泌蛋白，具有许多有益的生物学作用。这些包括细胞分化和增殖，以及启动凋亡，或程序性细胞死亡。TGF-β在全身发挥着这些有益的作用，几乎存在于所有组织中。它在肾脏、肺、骨骼和胎盘中尤其丰富。

尽管如此，Dimeloe和她的团队在杂志上报告了他们的研究科学的信号，发现肿瘤大量分泌TGF-β不仅能促进肿瘤血管的形成，还能改变细胞的生长周期。

在他们调查的核心，Dimeloe和她的研究人员分析了各种人类转移性肿瘤分泌的液体样本。他们还追踪了这些富含TGF-β的液体如何影响CD4+ T细胞。他们发现肿瘤分泌的TGF-β会损害CD4+ T细胞的代谢和线粒体活性。TGF-β还阻断了一种关键的抗肿瘤分子干扰素γ的产生。

Dimeloe和她的团队将这种有害影响追溯到CD4+ T细胞线粒体内SMAD蛋白磷酸化的增加。SMADs是细胞内蛋白的一个亚家族，从TGF-β传递细胞外信号，导致下游基因转录的激活，调节细胞的生长和分裂。

Dimeloe和她的团队在他们的研究论文中写道，这种对线粒体的影响在一系列癌症中被证明是毁灭性的，因为“TGF-β极大地损害了CD4+ T细胞的ATP偶联呼吸，并特异性地抑制了线粒体复合体5”，指的是ATP合酶。

ATP合成酶看起来像涡轮机，功能像机器，以三磷酸腺苷(ATP)的形式产生能量，ATP是细胞的主要能量来源。没有ATP, CD4+ T细胞是一支无力的军队。

研究小组总结说:“这些结果对人类抗肿瘤免疫有影响，表明TGF-β直接靶向T细胞代谢，从而通过代谢瘫痪降低T细胞功能。”

Dimeloe和她的同事们还发现，TGF-β的“坏”脸引起的有害影响在各种癌症中是一致的。由于他们的发现，研究人员提出开发一种小分子，选择性地瞄准肿瘤生成的TGF-β及其对CD4+ T的影响细胞．

Dimeloe说:“这些关于TGF-β的发现与它在肿瘤部位的丰度是一致的，这表明选择性逆转它对T细胞代谢的麻痹作用可能是治疗某些癌症的有效方法。”

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