微小的变化具有大量影响，逆转小鼠的前奶油

一种小化学变化转移两种氢原子的位置 - 使小鼠与胰岛素抵抗和脂肪肝的小鼠之间的差异，糖尿病和心脏病的主要危险因素。使得这种变化阻止了在喂养高脂饮食中的小鼠中这些症状的开始，并在肥胖小鼠中逆转前奶油。

通过停用二氢杂物酰胺去饱和酶1（DES1）的酶来改变代谢疾病的轨迹。这样做停止酶从含有含脂肪脂质的脂肪脂质中除去最终氢，具有降低体内神经酰胺的总量的效果。

这一发现强调了神经酰胺在代谢健康并将DES1定位为“可用于的可用性”靶标，可用于为代谢障碍制定新的疗法，例如Prediabetes，糖尿病和心脏病 - 影响数亿美国人的健康。犹他大学的科学家卫生和默克研究实验室领导了研究，在线发布科学2019年7月4日。

“我们已经确定了潜在的治疗策略非常有效,并突显出复杂的生物系统可以深深受到一种微妙的化学变化的影响,”斯科特•萨默斯表示博士,营养和综合生理学U的健康,谁是文章的第二作者大卫·凯利在研究医学博士,曾供职于默克研究实验室。

萨默斯说:“我们的研究表明，神经酰胺对新陈代谢健康有很大影响。”“我们认为神经酰胺是下一个胆固醇。”

这并不是萨默斯的研究小组第一次发现，降低神经酰胺水平可以逆转糖尿病和代谢性疾病的症状。然而，以往实验中使用的技术会产生严重的副作用，表明该方法不适合用于治疗。

这一次，他们发明了一种精良的手术刀，而不是大锤来解决这个问题。他们想知道在一个精确的时间和地点做出最小的改变是否可能产生更好的结果。

为了降低神经酰胺，研究人员用两种方法阻止了神经酰胺合成的最后一步。Summers的研究小组对小鼠进行了基因工程，使DES1的基因编码在成年期被关闭，并使整个身体组织或肝脏或其他组织的基因失活脂肪细胞。Kelley的研究小组将短发夹RNA注射到成人肝脏中，这种方法通过破坏RNA前体，选择性地降低DES1的产生。

科学家首先通过将成年小鼠放置在一个人身上来测试新方法高脂肪饮食- 一个类似于饼干面团，大量的糖和常规啮齿动物饮食的脂肪六倍。小鼠在三个月内每体重增加两次。随着肥胖症的和肥胖症的代谢健康都是一种压力。他们开发了胰岛素抵抗肝脏里堆积的脂肪都是代谢性疾病的症状

在使用任何一种技术降低神经酰胺后的几周内，都有显著的变化。老鼠依然肥胖，但它们的新陈代谢健康得到了改善。肝脏中的脂肪被清除，它们对胰岛素和葡萄糖都有反应，就像一只健康的瘦老鼠。与之前的干预相比，小鼠在两个月的调查期间保持健康。目前正在调查对健康的长期影响。

“他们的体重没有改变，但他们处理营养的方式改变了，”萨默斯说。“这些老鼠虽然很胖，但它们很快乐，很健康。”

在另一个实验中，在给老鼠高脂饮食之前降低神经酰胺含量可以防止体重增加和胰岛素抵抗。

萨默斯说，虽然降低神经酰胺对人体的影响还不清楚，但有证据表明，神经酰胺与代谢性疾病有关。他指出，诊所已经在进行神经酰胺筛选测试，以评估个体发展的风险心脏病。

萨默斯和凯利现在正在开发抑制DES1的药物，他们的目标是制造新的治疗方法。凯利说:“这个项目提供了实质性的验证，证明这是一个谨慎而高效的干预点。”

当好事变坏的时候

如果神经酰胺会导致健康状况不佳，那么我们为什么要摄入它呢?萨默斯的研究小组通过测量脂质如何影响新陈代谢来解决这个问题。他们发现，神经酰胺触发了许多促进细胞中脂肪储存的机制。它们还会损害细胞利用葡萄糖(一种糖类)作为燃料的能力。

这些作用的证据包括激活一种分子途径Akt/PKB，它抑制细胞合成糖和从血液中摄取糖的能力。与此同时，神经酰胺减缓了脂肪酸的周转，部分原因是肝细胞增加了脂肪酸的储存，脂肪组织燃烧更少的脂肪。

萨默斯说，电池使用燃料方式的转变在短期内是一个优势。这是因为神经酰胺在硬化细胞膜方面还有另一个作用。此外，促进脂肪储存会增加神经酰胺的产生。这些数据引出了一个模型，表明神经酰胺的一个好处是它能保护细胞。当食物充足，细胞储存大量脂肪时，神经酰胺水平的增加会加强细胞的外膜，防止破裂。

“在这个角色服务通常很好，但它可能是糟糕的，”Trevor Tippetts是萨默斯实验室的研究生。他，U健康研究助理教授的Bhagirath Chaurasia的U，博士和他们的两个同事默克，拉斐尔·马约拉尔Moñibas博士和浸漆刘博士，份额遥遥领先署名权。

蒂佩茨解释说，当神经酰胺水平持续较高时，比如在肥胖期间，慢性过量就会出现问题。萨默斯的研究小组推测，代谢稳态的持续损害会导致胰岛素抵抗和脂肪肝疾病。

结果暗示了神经酰胺的正常作用。“我们认为神经酰胺进化成为成为一种营养传感器，”查苏拉西亚说。他说透明酰胺用作信号，当进入细胞的脂肪量超过其精力充沛的需要时，帮助身体应对，以及其储存能力。

这些发现使我们对人体细胞如何评估营养状况和相应的适应有了更深入的了解。“对我来说，这是真正令人兴奋的结果，”Chaurasia说。

研究发表为“瞄准a芹酰胺双键可以改善胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性科学该研究由犹他大学健康学院、默克研究实验室、贝克IDI心脏和糖尿病研究所、文莱达鲁萨兰大学和SCIEX的研究人员合作开展。

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