免疫细胞侵入衰老的大脑，破坏新的神经细胞的形成

斯坦福大学医学院研究人员的一项研究表明，免疫细胞会渗透到衰老大脑中罕见的新生神经细胞托儿所。我们完全有理由认为那些闯入者不怀好意。在培养皿和活体动物身上进行的实验表明，它们正在分泌一种物质，这种物质会抑制新的神经细胞的产生。

虽然这项研究中的大多数实验都是在小鼠身上进行的，但核心发现-入侵，是由免疫系统进行的细胞被称为杀手T细胞，是神经源性小生境的一种大脑在哪里新的神经细胞也就是产生神经元)——从解剖的人脑中切除的组织证实了这一点。

这一发现可能会加速寻找体内导致大脑功能普遍退化的分子的进展老年人以及找到可能延缓甚至逆转这种恶化的治疗方法。它们也表明，健康的大脑不会受到身体免疫细胞的入侵，这一教条的墙壁出现了裂缝，免疫细胞肆无忌惮地进入器官可能会造成损害。

“教科书上说免疫细胞很难进入健康的大脑，这在很大程度上是正确的，”遗传学教授、该研究的资深作者安妮·布吕内博士说。“但我们已经证明，它们不仅进入了健康老化的大脑(包括人类大脑)，而且还到达了新神经元产生的大脑部分。”

该研究的主要作者，将于7月3日在线发表自然，由医学院学生本·杜尔肯博士、研究生马修·巴克利和博士后学者帕洛玛·纳瓦罗·内格雷多博士分享。

帮助记忆的细胞

年轻哺乳动物大脑中的许多地方都充满了全新的神经元。但在大多数情况下，这些神经元必须持续一生。老年哺乳动物的大脑只保留了几个神经源性壁龛，由几个组成细胞类型谁的组合对支持至关重要神经干细胞它们既能分化成神经元，也能产生更多的神经元。在这些小生境中产生的新神经元被认为是形成新记忆、学习以及气味辨别的必要条件。

为了更多地了解神经源性生态位的组成，斯坦福大学的研究人员从脑室下区(在小鼠和小鼠中发现的神经源性生态位)中提取了近15,000个细胞，并一次一个细胞地对每个细胞中的基因激活水平进行了分类人类的大脑)健康的3个月大的老鼠和健康的28或29个月大的老鼠。

这种高分辨率的单细胞分析使科学家们能够描述他们观察的每个细胞的特征，并了解它在进行什么活动。他们的分析证实了9种已知的构成神经源性生态位的细胞类型的存在。但是，当Brunet和她的同事们将他们在年轻老鼠(相当于人的年龄)的大脑中观察到的结果与他们在老年老鼠(相当于80多岁的人)的大脑中观察到的结果进行比较时，他们发现了一些在老年老鼠中通常不会出现的细胞类型，而且在年轻老鼠中几乎不存在。特别是，他们发现被称为杀伤T细胞的免疫细胞潜伏在老年小鼠的心室下区。

健康的大脑绝不是没有免疫细胞的。事实上，它拥有自己独特的版本，称为小胶质细胞。但是，丰富在血液、脾脏、肠道和身体其他部位的更多种类的免疫细胞通常被拒绝进入大脑，因为遍布大脑的血管具有紧密的封闭壁。由此产生的所谓血脑屏障使健康的大脑免受潜在有害物质的入侵免疫细胞因全身疾病或损伤而引起的炎症性撕裂。

“我们确实在年轻小鼠的脑室下区发现了极其稀少的杀伤T细胞群，”米歇尔和蒂莫西·巴拉基特教授布鲁内说。“但在老年小鼠中，它们的数量增加了16倍。”

这与老年小鼠脑室下区的增殖神经干细胞数量减少相吻合。进一步的实验证明了杀伤T细胞与神经干细胞之间不那么成熟的相互作用的几个方面。首先，在实验室餐具和活体动物中进行的测试表明，从老年小鼠脑室下区分离出的杀伤T细胞，比从同一只小鼠血液中分离出的杀伤T细胞更容易泵出一种促进炎症的物质，这种物质可以阻止神经干细胞产生新的神经细胞。

其次，在老年小鼠的脑室下区和从老年人类尸检大脑中相应的神经源生态位提取的组织中，可以看到杀手T细胞与神经干细胞相邻;在这种情况下，神经干细胞的增殖能力较弱。

可能的大脑抗原

第三个发现尤其有趣。杀伤T细胞的工作是在人体中漫游，探测细胞表面的生物化学迹象，以寻找病原体存在的迹象，或细胞正在或已经癌变的可能性。这样的生化特征被称为抗原。人体内的数百亿个杀伤T细胞能够通过自身表面的受体识别各种各样的抗原。这是因为每一个未暴露的(naïve)杀手T细胞都有自己独特的受体形状。

当最初的naïve杀伤T细胞暴露于一种不熟悉的抗原，这种抗原适合它独特形状的受体时，它会通过连续多轮复制进行反应，最终形成一大批好战的细胞，这些细胞都共享相同的受体，并随时准备摧毁任何携带攻击抗原的细胞。这个过程被称为克隆扩展。

在老年小鼠大脑中发现的杀手T细胞经历了克隆扩增，这表明可能暴露在触发抗原中。但这些杀手T细胞上的受体与在老年小鼠血液中发现的受体不同，这表明大脑局部的杀手T细胞并不是通过被动扩散穿过被破坏的血脑屏障，而是对不同的，可能是基于大脑的抗原做出反应。

布鲁内的小组现在正试图确定这些抗原是什么。她说:“它们可能对衰老大脑的神经源性壁龛中新神经元产生的中断负有一定责任。”