提出了基因治疗心律失常,基于模型由病人细胞

波士顿儿童医院的研究人员报告创建第一个人体组织模型的一种遗传性心律失常,复制两个病人的心律失常在培养皿中,然后抑制心律失常与基因治疗的小鼠模型。他们的工作,在两篇论文发表在今年7月30日出版的《华尔街日报》循环,打开的可能性发展中单剂基因疗法治疗遗传性心律失常,也许更常见的心律失常,如心房纤颤。

“我们希望给基因治疗在单一剂量会无限期地工作,”说Vassilios Bezzerides,医学博士,博士,主治心脏病遗传性心律失常程序在波士顿儿童医院是谁参与了两项研究。“我们的工作提供了一个可翻译概念验证基因治疗策略治疗遗传性心律失常。”

这两项研究关注含有儿茶酚胺的多态室性心动过速(CPVT),猝死的主要原因在儿童和年轻人。心律失常通常由运动或情绪压力引起的,和第一变得明显的平均年龄为12,经常突然意识丧失。

目前的治疗包括药物,如β受体阻滞剂氟卡尼,手术切断神经支配的左边的心,一个植入心律转复除颤器(CPVT从而导致危及生命的并发症),并简单地生孩子锻炼尽可能少。

“治疗CPVT目前相当不足:25 - 30%的病人会有危及生命的心律失常复发治疗,尽管“Bezzerides说。

建立无节奏的组织

在线发表的一项研究中,循环7月17日,利用组织工程模型研究CPVT工作在细胞和分子水平。由William t . Pu,医学博士,波士顿儿童医院和凯文·帕克,博士,波士顿的儿童和哈佛大学的工程学院,艺术与科学(海洋)。

与遗传性心律失常项目合作,多米尼克·艾布拉姆斯的带领下,医学博士,工商管理硕士,研究人员获得血液样本两位患者在波士顿儿童医院CPVT由单独的RYR2的突变,该基因与CPVT大多数情况下。RYR2编码一个通道,使细胞释放calcium-the启动心脏收缩的第一步。

科学家们然后重组病人的血细胞成为诱导多能干细胞(iPS)细胞,使几乎所有的细胞类型的能力。从这些,他们使心肌细胞(心脏肌肉细胞)携带CPVT突变和用于构建模型的心肌组织。

“工程表面的细胞被播种,这样他们排列在一个特定的方向类似于心脏肌肉组织,”解释了Pu,谁是基础和转化心血管研究主任波士顿儿童。“细胞非常单独跳动异常,但在组装到组织中,他们打在一起,更好的建模实际的疾病。这就是为什么组织水平模型是很重要的。”

运动测试在培养皿中

使用所谓的optogenetic系统,团队然后应用蓝光的一端激活细胞组织。这创建了一个脉冲,沿着细胞产生收缩。使用这个系统,他们创造了一个“运动试验在一道菜。”To simulate exercise, they added the drug isoproterenol (similar to the stress hormone adrenaline) and applied infrared light to initiate faster heartbeats.

这种测试帮助揭示CPVT的潜在机制。当健康心脏组织经历了运动测试、钙穿过组织甚至波。但在组织模型由CPVT患者钙波以不同的速度移动,在某些部分的组织,导致异常圆周运动称为re-entry-much像在现实生活中发生的事情。

“当我们节奏细胞更快,CPVT组织持续的凹角心律失常,而正常组织可以很好地处理它,“Pu说。

了解压力让CPVT病人容易危及生命的心律失常,Pu、帕克和他的同事发现了由肾上腺素激活的信号分子,然后用药物和CRISPR / Cas9基因组编辑选择性抑制或修改它们。

通过这种策略,他们发现,在健康的心脏组织,一种叫做凸轮激酶的酶(CaMKII)化学修改RYR2,引发心肌细胞释放更多的钙。CPVT细胞,这一修改结合继承RYR2突变导致过度的细胞内钙含量,沉淀心律失常。

“自然设计CaMKII作为“战或逃反映”的一部分,“Pu解释道。“当你感到兴奋,你释放更多的钙,所以心跳会加快。但当RYR2突变,通道是漏水的,过多的钙,所以细胞释放方式的原因心律失常。"

当研究人员封锁了CaMKII修改,他们消除了心律失常的组织模型。他们阻塞时得到同样的效果与肽AIP CaMKII本身,一个强有力的和选择性CaMKII抑制剂。

“iPS技术的耦合和器官芯片为研究提供了新的机遇精密医学和患者的利益,”帕克指出。“我们的愿景是使用这些技术筛选临床试验登记的罕见疾病患者。通过体外复制病人的疾病,我们可以测试候选人治疗病人的疾病和衡量安全性和有效性,以便正确的患者检查正确的药物。”

抑制CaMKII基因疗法

因为CaMKII酶作用于许多组织在学生所需的大脑对记忆形成研究团队希望能够抑制心中CaMKII特别。在另一项研究中,网上公布循环6月3日Bezzerides和Pu领导的研究小组测试了基因治疗的方法小鼠模型CPVT。

他们设计了一个特殊的病毒,注入小鼠CPVT,选择性地前往心脏和交付AIP。测试表明,每年约50%的心脏细胞,足以抑制心律失常,但不包括大脑组织中表达明显心力。

研究者们现在打算改进他们的基因治疗策略和测试它在大型动物模型和最终CPVT患者,可能与其他医疗中心合作。

心脏病的一般方法吗?

Bezzerides和Pu认为患者的治疗可以有效CPVT引起的各种各样的RYR2突变(超过160突变已报告)。他们相信他们的总体战略抑制CaMKII的心脏可以帮助治疗心脏病的常见原因。

所需“CaMKII不是正常的心脏功能,但它变得激活在许多形式的心脏病,“Pu说。“在小鼠模型的多种形式的心脏病,如缺血性心肌病、心房纤维性颤动,或肥厚性心肌病,慢性CaMKII激活是有害的。可能是我们的基因治疗CaMKII抑制方法可以提高在这些其他类型的结果心病”。