在毁容性神经纤维瘤患者中，皮肤中的神经纤维参与引发神经纤维瘤1
今天发表的一项研究《公共科学图书馆•综合》发现了严重毁损的细胞团的起源，称为神经纤维瘤，逐渐发展到整个神经纤维瘤病1 (NF1)患者的皮肤。该发现包括微小病变，其中包含小的病理神经纤维簇和相关的雪旺细胞，这些细胞增殖形成了毁容性神经纤维瘤的大部分。
神经纤维瘤病1 (NF1)在全世界约3000人中有1人患病，是一种遗传显性疾病，由两个NF1基因中的一个突变引起。虽然皮肤中的神经纤维瘤会严重毁容，但很少会癌变。因此，在今天的研究之前，研究的重点是神经纤维瘤作为一种神秘的良性肿瘤，可以同时发生在多个位点，其中异常雪旺细胞增殖独立开始。通常良性肿瘤只发生在一个位置，而不会出现在多个位置恶性肿瘤从一个位置转移。
这项研究是由一个家庭向纽约州奥尔巴尼的圣彼得医院基金会捐款40万美元发起的。虽然纽约州北部没有人在研究NF1领域，但该基金会求助于神经学家詹姆斯·怀默(James Wymer)医学博士，他曾隶属于圣彼得医院，以及神经科学家弗兰克·赖斯(Frank Rice)博士，他是该领域的专家慢性疼痛他是纽约伦斯勒综合组织动力学有限责任公司的总裁。
“而不是一个典型的癌症相关的方法，专注于神经纤维瘤作为良性肿瘤，我们采取了不同的策略来调查为什么NF1患者也会遭受慢性疼痛和瘙痒，即使是在没有神经纤维瘤的皮肤区域。这些症状很少受到关注，”首席研究员赖斯博士说。“令我们惊讶的是，我们发现皮肤中的神经纤维末梢实际上是以前未知的神经纤维瘤的来源。这一发现为阻止它们的发展提供了全新的策略。”
在研究开始时，从19名NF1患者和16名正常人的皮肤中提取了看起来正常、无神经纤维瘤的皮肤活检。在19例NF1患者中，有17例的活组织检查发现了以前未检测到的微小病变，包括小而密集的神经纤维簇及其相关的雪旺细胞。重要的是，微病变仅位于神经纤维通常终止的皮肤结构周围，如毛囊、汗腺和血管。这些微小病变在正常受试者的活组织检查中没有发现。
该研究随后扩展到调查实际的神经纤维瘤，这些纤维瘤由纽约市的儿童肿瘤基金会收集和捐赠。使用集成组织动力学开发的免疫荧光分析，结合西雅图Sage Bionetworks开发的基因表达分析，这项研究证实了神经纤维瘤确实是从微病变中生长出来的。成熟的神经纤维瘤除了先前已知的怀疑增殖的雪旺细胞外，还密集地包裹着神经纤维。
随着人们对人类NF1患者微病变的认识，在仅在雪旺细胞中具有相同基因工程突变的小鼠中发现了类似的微病变，导致其中一些细胞增殖并形成神经纤维瘤。这些小鼠是由辛辛那提儿童医院癌症生物学和神经肿瘤项目负责人Nancy Ratner博士先前开发的。
“因此，在Nf1突变后，位于神经纤维末梢附近的雪旺细胞似乎特别容易增殖，”拉特纳博士说。这说明神经纤维瘤在最初的生长和扩张过程中，神经纤维和雪旺细胞是相互作用的。“令人兴奋的是，我们现在有了一个模型来测试可能防止肿瘤形成或扩大的疗法，帮助神经纤维瘤患者。”
研究小组在微病变和神经纤维瘤中确定了特定的分子信号，涉及神经相关营养因子，称为神经蛋白和artemin。这些新发现的分子特征可能是抑制神经纤维瘤发展的靶点。这种神经纤维还具有与慢性疼痛和瘙痒相关的生化特性，可谓一箭双雕。
“基于这些结果，我们相信，临床前病变的识别可以使治疗方法的发展成为可能，以消除神经纤维瘤或阻止新的发展，”现为佛罗里达大学神经学教授的Wymer博士说。“这给成千上万的NF1患者带来了希望，这些神经纤维瘤引起的毁损通常开始于青少年时期。”
许多神经纤维瘤的毁容是NF1患者生活中主要的心理方面。儿童肿瘤基金会临床项目主任帕梅拉·奈特说，目前还没有治疗神经纤维瘤的药物。它们可以通过手术切除，但这可能会留下疤痕，神经纤维瘤可能会重新长出来。
“患有NF1的儿童往往在青春期开始生长皮肤神经纤维瘤。在这种情况发生之前，他们的父母经常担心他们的孩子会受到多么严重的影响，”奈特说。
NF1通常在儿童早期通过皮肤上的浅棕色斑点(café au lait macules)识别。虽然神经纤维瘤通常是这种疾病最明显的身体体现，但NF1也会导致失明、骨骼异常、癌症(约10-15%的病例)、学习障碍和致残性疼痛。
Vincent M. Riccardi医学博士，神经纤维瘤研究所所长，自1972年以来一直在NF领域工作，一生都在研究神经纤维瘤，他说，一项专注于神经纤维瘤引起疼痛的起源的研究早就应该进行了。
“对于一些NF1患者来说，疼痛成为他们生活的主要方面，”Riccardi说。“从我的角度来看，在这项研究中发现神经纤维成分在神经纤维瘤的起源和发展中是一个游戏规则改变者。”
全世界约有250万人患有神经纤维瘤病，这是一种遗传性疾病，尽管一个家庭中只有一半的NF1初始病例(或所有病例的三分之一)可以追溯到父母;神经纤维瘤病比囊性纤维化、杜氏肌营养不良症和亨廷顿舞蹈症加起来还要普遍。
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