形态驱动癌症增殖的功能

一项新的研究发现，负责细胞爬行运动的蛋白质也推动了癌细胞在压力下的生长能力。

蛋白质是肌动蛋白它也是全身肌肉收缩装置的关键组成部分。两者之间的联系细胞运动信号是通过细胞传递的肌动蛋白细胞骨架肌动蛋白链，动态组装和拆卸，以帮助癌细胞和非癌细胞的运动。

尽管已知肌动蛋白细胞骨架参与癌细胞的扩散或转移，但细胞迁移机制可以驱动癌细胞生长德克萨斯大学生物信息学西南系主任、生物信息学和细胞生物学教授Gaudenz Danuser博士说，这是前所未有的。丹泽博士是这项研究的通讯作者细胞发育这就确定了肌动蛋白在细胞信号传递中的新作用。

这项研究表明，在一种机制中，形态驱动功能在非癌细胞和非应激癌细胞中都表现为一种方式，但在遇到应激源(如化疗)或需要适应新环境(如从皮肤扩散到肺组织后)的癌细胞中表现不同。当遇到这种压力时，肌动蛋白机制会影响信号传导促进耐药性或者是恶性转移性生长。

在论文中，研究人员指出，耐药性和转移是“决定癌症预后的两个最关键因素”癌症患者．"

在他们的研究中，研究人员提取了含有与化疗耐药肿瘤相关的Rac1基因突变的人类皮肤癌(黑色素瘤)细胞，并使用CRISPR/Cas9基因编辑剪掉单碱基对突变，并将其恢复到正常基因。科学家们发现，在培养皿中，具有突变的细胞在接受化疗时继续生长，而具有正常Rac1的细胞则不能生长——尽管两种细胞都是癌变的。当注射到小鼠体内时，携带突变基因的细胞比携带正常基因的细胞产生了更大的转移性结节。有趣的是，有或没有突变的癌细胞生长速度相同，只要它们不接受化疗或留在原发肿瘤中。因此，研究人员说，是新环境的压力开启了突变细胞中的细胞生长。

2012年，耶鲁大学和MD安德森癌症中心的实验室独立分离出黑色素瘤中的Rac1突变。大约10%的黑色素瘤患者携带这种突变。

“2014年，MD安德森研究小组表明，这种突变是皮肤癌细胞化疗耐药性背后的罪魁祸首之一，”该研究的主要作者Ashwathi (Abbee) Mohan博士说，她最近获得了癌症生物学研究生项目和德克萨斯大学西南医学院医学科学家培训项目的博士学位。UTSW的研究首次确定了突变能够促进耐药和癌细胞生长的原因——这是一个结构性原因。

结合基因编辑，分子细胞生物学他们发现，当Rac1突变的细胞受到压力时，肌动蛋白细胞骨架会产生放大的片状突起——这被称为板足(lamellipodia)，来自希腊语，意为“薄片”和“脚”。未发生癌变的细胞或没有突变的癌细胞延伸出更小的瓣足开始迁移。莫汉博士说:“这些薄片——薄片足——(在具有突变的应激癌细胞中)是如此巨大，以至于它们隔离并关闭了肿瘤抑制分子，否则这些抑制分子将控制细胞生长。”

“这就像在网中捕捉信号分子。这增加了通过阻断这些密集肌动蛋白片的组装来恢复化疗反应的可能性，”Mohan博士补充道。“这几乎就像一些癌细胞拥有的一种超能力，使它们能够抵抗药物，并在扩散到身体的不同部位后更猛烈地生长。”

Danuser博士表示同意，他说:“我们的数据显示，除了在控制细胞形状和使细胞迁移方面的作用外，肌动蛋白细胞骨架还积极参与调节细胞信号。这项研究为更好地理解细胞如何使用肌动蛋白骨架来耦合控制正常和癌变过程中的形状和信号打开了大门。更具体地说，通过这种机制，Rac1信号的失调在癌症进展中发挥的作用可能比迄今为止所认识到的要大得多。”

丹泽尔实验室现在正致力于更好地了解癌细胞如何知道何时开启和关闭这种由形式驱动的信号机制。

“很明显，有了这个机器，癌症细胞能够瞬间开启和关闭生长途径，”Patrick E. Haggerty基础生物医学杰出主席Danuser博士说。"如果我们能弄清楚细胞进入这条通道，我们就能阻断我们发现的关键逃生路线癌症细胞用来抵抗药物治疗。”

“这项研究重申了一个概念，即细胞形状在驱动信号传递中起着重要作用——通过简单的扩散，细胞信号可以被抑制和隔离。癌症利用这种能力来驱动耐药性和转移，”他补充说。