肌动蛋白细胞骨架改建保护肿瘤细胞与免疫攻击

癌细胞已经进化出多种逃避策略来规避人体的免疫防御系统,如攻击自然杀伤(NK)细胞通常杀死异常细胞通过释放细胞毒性产品。在研究乳腺癌细胞系,克莱门特·托马斯博士在卢森堡健康研究所的研究小组(LIH)发现了一个前所未知的机制,使肿瘤细胞NK细胞介导细胞毒性安然无恙。

研究人员观察到的快速积累和突出肌动蛋白耐丝之间的接触点癌症细胞和NK细胞,这一过程称为肌动蛋白响应。这样的细胞骨架重塑似乎保护由于不足数量的细胞毒性蛋白从NK细胞转移到靶细胞。从机械的角度来看,肌动蛋白的反应是增加抑制性免疫检查点蛋白质与配体的水平细胞间接触区。8月份的科学家发表了他们的发现癌症研究。

实验癌症研究实验室LIH部肿瘤进行临床导向的研究旨在了解癌症细胞逐步发展并获得积极的功能。细胞骨架和癌症进展研究小组,由克莱门特·托马斯博士,尤其侧重于肌动蛋白细胞骨架和相关信号通路的乳腺癌。肌动蛋白细胞骨架是至关重要的维持细胞的形状,使运动性,和在肿瘤细胞浸润和转移中扮演关键角色。直到现在,它仍不清楚细胞骨架也会导致免疫逃避,使肿瘤细胞对免疫系统的攻击。

在耐药肿瘤细胞肌动蛋白支架

肿瘤细胞能够逃避免疫攻击的抗性NK-mediated细胞死亡。肿瘤免疫逃避的一个主要障碍限制当前免疫疗法的疗效。在目前的研究工作,博士Antoun Al Absi托马斯博士和同事研究了肌动蛋白细胞骨架是否发挥了作用,免疫逃避。“当NK细胞或细胞毒性T细胞在接触目标细胞,一个所谓的免疫突触形成,”托马斯博士解释道。“这接触界面允许NK细胞集中和释放细胞毒性颗粒向靶细胞导致他们的死亡。众所周知,细胞骨架的重排在NK细胞免疫突触的形成是必要的和颗粒释放到目标细胞。然而,在目标细胞肌动蛋白丝的组织仍然缺乏探索。这给我们冲动调查发生在肿瘤细胞的细胞骨架与NK细胞接触。”

科学家因此仔细看看可能的改变肌动蛋白细胞骨架在乳腺癌细胞比较NK-mediated抗细胞毒性和敏感细胞株。他们发现所有的细胞系研究包含两个亚种群:一个显示一个非常著名的积累肌动蛋白丝在免疫突触的水平,没有这样的积累。“我们当使用高通量成像流式细胞术观察到肌动蛋白大量集中在肿瘤细胞免疫突触对NK细胞毒性,表明这种肌动蛋白反应和阻力之间的因果关系,“州Al Absi博士主持的主要实验工作的一部分。

肌动蛋白(g)作为保护

可以肯定的是,肌动蛋白的反应是真正的抗性表型相关,研究人员进行了实验,基因沉默影响肌动蛋白聚合。以前这种废除了肌动蛋白反应,使耐药肿瘤细胞明显更容易NK细胞攻击。因此,肌动蛋白的反应与保护肿瘤细胞对NK细胞的攻击。

之后,这个研究小组分析了肌动蛋白重组的影响在癌症细胞在分子水平上。“我们观察到的表面配体的密度差癌细胞。”On cells with an actin response, a significant increase in immune-inhibitory ligands such as HLA-A, -B, -C and the immune checkpoint protein PD-L1 was found at the contact site with NK cells. On top of that, we detected that a lower amount of the cytotoxic protein granzyme B reaches the resistant target cell," explains Dr. Al Absi. The researchers thus concluded that the actin response protects cancer cells from lysis by limiting the accumulation of granzyme B. They are currently evaluating the hypothesis that the actin response actually drives the local recruitment of immune-inhibitory ligands to alter the cytotoxic function of immune cells.

最后,验证结果,艾尔Absi博士和同事也监控使用初级NK细胞肌动蛋白反应与捐赠者排除的现象是完全可观测的NK细胞系最初用于研究。事实上,肌动蛋白反应及其保护作用也观察到在这种情况下。

目前的研究工作揭示了一个新的有趣的机制,肿瘤细胞逃避免疫应答,可能为新的癌症治疗方案。“驱动乳腺癌细胞的肌动蛋白反应阻力自然杀手细胞介导细胞溶菌作用提出了一个有趣的治疗目标,”托马斯博士强调。“我们现在需要调查背后的分子通路的肌动蛋白反应和搜索组件,可以直接有针对性的药物。我们希望我们会找到一个方法来进行宣传抗肿瘤细胞NK细胞介导细胞毒性,这将大大提高NK细胞免疫治疗的疗效。此外,我们正在评估的可能性还提供抵抗细胞毒性T肌动蛋白反应细胞。"