研究自闭症谱系障碍遗传学的新方法可能会带来新的治疗方法
加拿大神经科学家正在使用新颖的实验方法来了解自闭症谱系障碍，从研究单个基因的多种变异到研究相互作用的基因网络，以找到治疗这种疾病的新方法。
自闭症谱系障碍(ASD)影响了超过1%的儿童，但大多数病例的遗传来源未知或不明确。这是一种高度可变的疾病，无论是在表现上还是在基因上——已经确定了数百种风险基因。理解并最终治疗ASD的一个关键是确定这种遗传异质性疾病背后的共同分子机制。2019年5月24日，在多伦多举行的第14届加拿大神经科学会议上，四名加拿大研究人员展示了理解ASD的独特方法的结果。
自闭症的一个共同特征是ASD动物模型中神经元兴奋(或激活)和抑制(或失活)比例的变化。引起神经元过度兴奋的突变会导致类似自闭症的行为，矛盾的是，引起过多抑制的突变也是如此。因此，精确控制兴奋抑制比被视为调节社会行为的关键。多伦多大学的梅勒妮·伍丁博士研究了一种对神经元抑制至关重要的蛋白质，叫做KCC2。当KCC2不起作用时，抑制性神经传递(通过一种叫做GABA的神经递质)就会转变为兴奋性。GABA抑制的破坏是癫痫、疼痛和某些形式的自闭症等情况下异常大脑活动的标志。
因此，KCC2的调控似乎是治疗ASD的有效靶点。Woodin博士的团队已经确定了第一个相互作用并修改KCC2作用的蛋白质的全面列表。他们的研究表明，一种名为Pacsin1的蛋白质与KCC2相互作用，并能调节其丰度和定位。这些结果表明，操纵KCC2相互作用的蛋白质可能是一种以神经元特异性方式调节KCC2的有效技术。
超过一千种影响数百个基因的突变和其他形式的遗传变异与自闭症谱系障碍有关。考虑到这个庞大的数字，单独分析每个基因并不是一个可行的方法。为了理解这些数据，一种方法是确定多个风险基因是否在共同的信号通路中起作用，这些信号通路充当风险基因汇聚的“枢纽”。为了确定这样的中心或网络，麦克马斯特大学的Karun Singh博士研究了ASD小鼠模型中的蛋白质，以及从患者身上提取并在培养皿中诱导生长的细胞(称为诱导多能干细胞或iPSCs)中的蛋白质。通过观察从携带自闭症谱系障碍相关突变的细胞中提取的蛋白质是如何相互作用的，他的团队已经能够识别出受自闭症谱系障碍影响的特定信号通路。针对这些网络可能会导致ASD的新疗法。
英属哥伦比亚大学的凯瑟琳·兰金博士展示了通过分析一种更简单的物种——秀丽隐杆线虫——的asd相关基因获得的数据。她的团队测试了87种不同的蠕虫，每一种都携带了与自闭症相关基因相似的基因突变。通过自动化系统对这些蠕虫的形态、运动、敏感性和习惯化(这是最简单的学习形式)进行分析，发现某些基因对蠕虫产生了惊人的相似效果。进一步的分析显示，这些相似之处来自于先前未描述的受影响基因之间的相互作用。
在线虫中研究ASD基因的一大优势是可以很容易地编辑基因，并通过自动化系统研究这些修改对线虫的影响。这提供了一种分析大范围基因的方法，从而揭示独特和/或共享的功能。候选药物也可以测试其挽救与不同基因修饰相关的缺陷的能力。此外，Rankin博士还展示了使用基于CRISPR-Cas9的基因编辑系统特异性插入或移除asd相关基因的可行性基因在特定的时间，研究他们在发展中的作用。
本次会议的最后一位发言人是来自英属哥伦比亚大学的Kurt Haas博士，他讨论了一种名为PTEN的基因的作用。PTEN突变与癌症和ASD密切相关，但其发生机制尚不清楚。Haas博士报告了该机构7个实验室的结果，他们合作测试了酵母、苍蝇、蠕虫、大鼠和人类细胞系中的105个PTEN变体，以了解该基因在广泛多样的细胞环境中的不同突变的影响。这一分析使研究人员能够确定ASD相关突变对各种蛋白质功能的具体影响，具有很高的可信度。
通过使用一系列不同的方法，dr。伍德丁，辛格，兰金和哈斯增加了我们对遗传基础的理解自闭症谱系障碍．这些研究为识别新的潜在治疗靶点来治疗这种疾病铺平了道路。
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