发现侵袭性血癌的新疗法
Vetmeduni Vienna的研究人员和路德维希·鲍尔茨曼（Ludwig Boltzmann）癌症研究所的研究人员确定了一种新的急性髓性白血病治疗策略。他们发现突变的致癌蛋白C/EBPα的活性取决于MLL1组蛋白甲基转移酶复合物。实验室测试表明，MLL1复合物的功能扰动导致C/EBPα突变的AML细胞死亡。抑制剂治疗释放了癌细胞的分化块，并恢复了血细胞的正常成熟。
急性髓样白血病（AML）是急性白血病的最常见形式。它的特征是恶性髓样祖细胞增加细胞以成熟的血细胞为代价。在所有AML患者中，只有25％的患者在最初的诊断范围内生存了五年。因此，迫切需要加深有关这种形式的血液癌的知识，并开发新的治疗方法。
路德维希·鲍尔茨曼（Ludwig Boltzmann）癌症研究所的研究人员进行的一项研究，维也纳维也纳医科大学，维也纳医科大学已经确定了一种治疗AML患者的方法，AML患者携带蛋白质C/EBPα的突变，致癌性亚型。根据发布的结果白血病，突变蛋白与表观遗传调节剂（所谓的MLL1复合物）的相互作用代表了具有CEBPA突变的AML细胞的特定脆弱性。如果在功能上抑制MLL1复合物，AML细胞会经历细胞死亡。通过靶向抑制MLL1，可能在受影响的AML患者中释放正常血细胞成熟的癌症相关阻滞。
专注于血液发育重要因素的恶性同工型
转录因子CCAAT/增强子结合蛋白αC/EBPα是血液发育的重要调节剂，因为它控制了血细胞成熟的关键步骤。然而，在所有AML患者中，十到15％，CEBPA基因具有防止形成正确蛋白质同工型的突变。
“在AML患者中，大多数突变发生在CEBPA基因的N末端部分中。这导致产生缩短的C/EBPα蛋白，同工型P30，该蛋白P30负责将细胞保持在不成熟状态，因此可以触发细胞白血病，”该研究的第一作者Luisa Schmidt解释说，其工作是由奥地利科学院（DOC）的奖学金资助的。
由于突变而导致过量生产的致癌蛋白变体C/EBPαP30利用表观遗传机制来控制白血病细胞中的基因表达。
致癌蛋白变体需要功能性表观遗传调节剂复合物
众所周知，表观遗传过程可以控制基因的表达。还已经表明，C/EBPαP30同工型使用这些过程来调节白血病细胞的基因表达模式。这种致癌变体与某些基因的启动子结合，并募集包括组蛋白甲基转移酶在内的染色质修饰复合物。这些相互作用伙伴之一是MLL1复合物，这是转录激活所必需的，已被证明对于维持造血茎和祖细胞至关重要。
Schmidt说：“使用生化，遗传和药理学方法的结合，我们现在能够证明MLL1组蛋白甲基转移酶复合酶复合物在AML中是CEBPA突变的关键脆弱性。”蛋白-DNA相互作用的全球研究表明，C/EBPαP30同工型的结合模式与MLL1的结合模式强烈重叠。这表明这两个因素的相互作用和合作是通过其他生化实验证实的。
通过CRISPR/CAS9介导的MLL1蛋白诱导MLL1复合物功能的靶向进一步表明，使用CEBPA突变的AML细胞的生长取决于MLL1复合物的正确组装和染色质锚定。根据这些结果，具有CEBPA突变的AML细胞对特定的小分子抑制剂对MLL1复合物的药理抑制作用高度敏感。MLL1复合抑制作用损害了增殖，并导致AML细胞死亡CEBPA突变。此外，用MLL1复合抑制剂治疗CEBPA突变的AML细胞逆转了癌细胞的分化块，并恢复了血细胞的正常成熟。
路德维希·鲍尔茨曼（Ludwig Boltzmann）癌症研究所和维也纳Vetmeduni的研究负责人Florian Grebien非常乐观，“ C/EBPαP30需要功能性MLL1复合物来控制cebpa-突变的cebpa突变性的结果，AML抑制MLL1复合功能。这些结果扩大了我们对CEBPA突变的AML的理解，并将MLL1复合物确定为该疾病的潜在治疗靶点。”
The Article "CEBPA-mutated leukemia is sensitive to genetic and pharmacological targeting of the MLL1 complex" from Luisa Schmidt, Elizabeth Heyes, Lisa Scheiblecker, Thomas Eder, Giacomo Volpe, Jon Frampton, Claus Nerlov, Peter Valent, Jolanta Grembecka and Florian Grebien was出版于白血病。
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