靶向凝血蛋白的新免疫疗法

正常情况下，血液中的纤维蛋白不会进入大脑。但在一些神经系统疾病中，血脑屏障(阻止血液中的大分子进入大脑)变得异常通透，使纤维蛋白泄漏到大脑并引发炎症。新出现的证据表明，血脑屏障的渗漏是导致神经退行性变的脑部疾病的早期事件。事实上，这一过程可能会导致多发性硬化症、阿尔茨海默病和其他疾病的神经细胞死亡。

然而，直到现在，抑制血对大脑的伤害是不可用的。虽然研究对象是患有多发性硬化症或阿尔茨海默症的患者疾病(以及相关的动物模型)表明，纤维蛋白可能在促进这些疾病中发挥作用，大多数研究人员都避免以纤维蛋白为靶点来治疗神经系统疾病，因为担心以纤维蛋白为靶点会损害其在血液凝固中的有益作用，凝血可以防止受伤后过度出血。

格莱斯顿研究所的科学家们可能已经用一种新的免疫疗法克服了这一挑战。由高级研究员Katerina Akassoglou博士领导的团队开发了一种抗体，可以阻止纤维蛋白的炎症和氧化活性，这有助于大脑的神经退行性变，而不影响蛋白质的凝血功能。

为了找到一种非常精确和高效的抗体，研究人员只专注于针对纤维蛋白中参与激活大脑免疫系统的一小部分区域。这样，他们就避免了干扰蛋白质中负责凝血的部分。

Akassoglou同时也是加州大学旧金山分校神经学系的教授，他说:“我们已经开发出一种单克隆抗体，可以针对血液中损害大脑的罪魁祸首。”“纤维蛋白靶向免疫疗法可以保护大脑免受血液渗漏的毒性影响，也可能对其他受血管损伤炎症影响的器官产生有益影响。”

他们的新研究于10月15日在线发表在杂志上自然免疫学， Akassoglou和她的同事使用神经退行性变模型模拟与血脑屏障渗漏、慢性炎症和血管异常相关的两种主要脑部疾病:多发性硬化症和阿尔茨海默病。

治疗性纤维蛋白抗体进入大脑，积聚在富含纤维蛋白的区域，并在两种疾病模型中预防神经炎症和神经退行性变。分子分析表明，这种治疗还减少了导致炎症和氧化应激的生化途径的激活，氧化应激是可能毒害细胞(包括神经元)的分子的潜在来源。

Akassoglou团队的研究人员、第一作者Jae Kyu Ryu博士解释说:“我们发现，纤维蛋白也会通过氧化应激导致大脑疾病——这是一个意想不到的结果。”“抗体治疗抑制了这种纤维蛋白驱动的氧化机制，这可能会导致许多不同的神经退行性疾病。”

在阿尔茨海默病的小鼠模型中，动物在大脑中已经积累了淀粉样蛋白，这是该疾病的一个标志之后，才用这种抗体进行治疗。与服用安慰剂的老鼠相比，服用安慰剂的老鼠有更少的大脑炎症和失去更少的神经元。

同样，在多发性硬化症小鼠模型中，用抗体治疗可以减少炎症细胞的激活及其在炎症部位的积累。此外，它还减少了神经轴突的损失，神经轴突在患有糖尿病的患者中经常退化多发性硬化症．

“我们的研究支持，导致免疫驱动的神经退行性变的血管损伤可能是不同病因疾病之间的共同线索血脑屏障Akassoglou说。“目标纤维蛋白免疫疗法是一种新方法，可用于测试在多种疾病背景下抑制这种致病机制的治疗益处。”

使用这种方法，Akassoglou和她的团队可以在不关闭保护性免疫反应或血液凝固的情况下，实现对各种疾病的神经保护。

下一步将是制造一种可用于人类患者的抗体。考虑到治疗的目标是免疫反应和凝血因子，然而，Akassoglou警告说，测试监测免疫系统和凝血在临床评估中很重要。