罕见肝病新疗法的最新进展
今天在法国巴黎举行的2018年国际肝脏大会上，三种治疗三种罕见肝病的药物取得了有前景的结果。Sebelipase alfa于2015年被批准用于治疗溶酶体酸性脂肪酶(LAL)缺乏症，在不同的患者人群中显示出持续的改善和长期耐受性。两种研究性RNA干扰(RNAi)疗法的初步结果也呈阳性;givosiran大大降低了急性间歇性卟啉症(AIP)患者的年发作率，ARO-AAT在α -1抗胰蛋白酶(AAT)缺乏症中表现出积极的临床前安全性和有效性，这表明这种新治疗策略在治疗方案较少的患者中的发展潜力。LAL缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是肝脏中胆固醇酯和甘油三酯的积累，是引起肝硬化和严重血脂异常的原因之一发病年龄和进展速度差异很大Sebelipase alfa是一种用于治疗LAL缺乏症的重组人LAL酶，经2/3期试验成功后于2015年获批。
“在对成人和儿科不同人群的长期随访中，看到临床益处和良好的耐受性被证实是令人兴奋的病人患有LAL缺乏症，”来自美国康涅狄格州纽黑文的Alexion制药公司的Florian Abel博士说。“这一人群包括了因年龄或既往移植状况而没有资格参加先前临床研究的患者。”
今天公布了31例患者的数据，他们参加了一项多中心、开放标签的研究，每隔一周静脉输注1 mg/kg的西贝利脂肪酶，持续96周。允许剂量增加/减少从每周最多3mg /kg增加到每隔一周最少0.35 mg/kg。
丙氨酸转氨酶(ALT;-44.4%)和天门冬氨酸转氨酶(AST;-38.4%)。与基线相比也有所减少肝体积(-17.6%)，肝脏脂肪含量(-14.9%)，脾脏体积(-16.5%)。在有数据的7/13例患者中，肝纤维化得到改善或没有进展。大多数不良事件严重程度为轻到中度，3例患者发生输液相关反应。两名患者的抗药物抗体呈阳性，每人一次，但都没有产生中和抗体。
Abel博士说:“我们很高兴地看到，长期使用sebelipase alfa治疗的耐受性很好，而且肝损伤标志物的改善是持续的。”
AIP是急性肝卟啉症(AHPs)的最常见形式，是一种罕见的遗传性代谢性疾病，导致负责血红素生物合成的肝酶缺乏所有ahp病理生理学的核心是氨基乙酰丙酸合酶1 (ALAS1)的诱导，这可能导致神经毒性血红素中间产物氨基乙酰丙酸(ALA)和卟啉素原(PBG)的积累，这是潜在危及生命的疾病表现的原因RNAi是一种由小干扰RNA (siRNA)介导的自然发生的细胞机制，它允许通过特定mrna的裂解和降解来抑制蛋白质合成Givosiran是一种研究性的、皮下给药的RNAi疗法，靶向肝脏ALAS1，以减少ahp患者的ALA和PBG积累。
一项针对givosiran的多国随机安慰剂对照研究分三部分进行;A部分:单次上升剂量，B部分:多次上升剂量，C部分:多次剂量(每组4 - 5名患者)，以评估givosiran在AIP患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学(ClinicalTrials.gov识别码:NCT02452372)。目前研究已经完成，givosiran的耐受性良好，没有与研究药物相关的严重不良事件或临床显著的实验室异常。
在复发性发作患者中，每月给药givosiran可导致诱导的ALAS1 mRNA快速、剂量依赖和持久的沉默约60%，同时ALA和PBG降低>80%。与安慰剂相比，月剂量为2.5 mg/kg的givosiran治疗的患者年化发作率(需要住院、紧急护理或血素)平均降低了83%，血素剂量减少了88%。完成1期研究的患者有资格参加开放标签扩展研究(NCT02949830)。截至2018年2月，开放标签扩展患者(n=16)的安全性与C部分中观察到的情况一致。与3个月的适应期相比，C部分中接受givosiran治疗的患者(n=12)的年化发作率进一步降低了93%。
Givosiran有可能以持续的方式显著降低肝脏ALAS1水平，从而减少可能导致严重或危及生命的神经内脏攻击的神经毒性中间物的积累。瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院的Eliane Sardh博士说:“我们对我们的结果感到非常鼓舞，因为治疗与年发作率和血素使用的显著降低有关。”“这些结果表明，目前正在进行三期试验的givosiran有可能成为肝性卟啉(一种使人衰弱并可能危及生命的疾病)患者的变革性治疗选择。”(NCT03338816)。
AAT缺乏症是一种常染色体共显性遗传疾病，其中PiZ突变导致错误折叠蛋白(Z-AAT)在肝细胞中积累，并可导致纤维化、肝硬化和肝细胞癌目前治疗AAT缺乏相关肝病的唯一方法是肝移植ARO-AAT是第二代皮下给药RNAi疗法，取代了ARC-AAT，后者是第一代静脉给药RNAi疗法，之前在表达人类Z-AAT的PiZ小鼠模型中证明了概念，并在健康志愿者和患者中实现了深度敲除
ARO-AAT是一种肝脏靶向RNAi治疗药物，可持久地降低PiZ小鼠的Z-AAT肝脏mRNA和血清蛋白。mRNA减少的程度与肝脏中siRNA的数量相关，”美国威斯康星州麦迪逊Arrowhead Pharmaceuticals的Christine woodell博士说。“我们还评估了ARO-AAT在大鼠体内的药代动力学和生物分布，在PiZ小鼠中的疗效，以及在非人类灵长类动物中的药理活性。”
在今天发表的研究中，大鼠的ARO-AAT表现出高组织分布，在第16天的肝脏中暴露量最高，在4小时内达到峰值。重复给药(每2周1次，4次，每次4 mg/kg)使年轻PiZ小鼠Z-AAT肝脏mRNA降低95%，血浆Z-AAT降低96%，单体肝脏Z-AAT降低98%，聚合物Z-AAT降低41%。ARO-AAT阻止了在相同年龄的未处理对照组中观察到的Z-AAT聚合物球的增加，其数量增加了2.6倍，受影响的肝脏面积增加了8倍，球的大小增加了3.3倍。非人类灵长类动物的血清AAT平均降低了89-91%，在接受第二次剂量后持续了7周以上，在给予两次3mg /kg剂量后，间隔4周。这些结果支持ARO-AAT每月或更少频率的给药。
伍德德尔博士说:“我们相信，这些研究的结果有力地支持了ARO-AAT进入临床的进展。”“一项旨在评估ARO-AAT对健康成年志愿者血清α -1抗胰蛋白酶水平的安全性、耐受性、药代动力学和影响的单次和多次上升剂量的一期研究于2018年3月12日开始给受试者服用。”
意大利安科纳大学医院的Marco Marzioni教授和EASL理事会成员说:“罕见病的挑战比你想象的要大，因为除了很难完全诊断之外，通常没有有效的治疗方法。”“例如，调查LAL缺乏症治疗方法的研究很重要，因为这是一种我们最近才学会识别的疾病。”
