2016年9月5日

从DNA到疾病，研究描述了罕见的新型大脑疾病

在极少数情况下，例如一项新研究中描述的来自巴基斯坦和阿曼的两个家庭的兄弟姐妹中，孩子出生时患有一种未命名的神经障碍。现在，研究人员不仅确定了相关的基因突变，而且还在实验室培养和小鼠模型中复制了它们，以初步了解突变是如何导致疾病的。

这项研究美国国家科学院院刊布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院的生物学、精神病学和人类行为学副教授埃里克·莫罗博士说，这凸显了新的医学和科学机遇。

“这是一种明显的新的神经遗传疾病，由于突变莫罗也在布拉德利医院为病人看病，并隶属于布朗脑科学研究所。“除了与发育障碍的诊断和潜在的治疗相关，它也是一扇窗户，让我们了解如何治疗。大脑以及大脑如何运作。”

莫罗说，这篇论文揭示了基本神经发育的具体发现。争论中的基因GPT2在细胞核中表达，但它产生的酶似乎对线粒体的代谢途径至关重要，线粒体是为细胞提供能量和生物合成基石的细胞器。突变的后果似乎是使发育中的大脑失去了正常生长的生物合成能力，并导致有助于防止退化的代谢物出现缺陷。

此外，基因名称中的G代表谷氨酸，谷氨酸是一种重要的神经递质，控制着脑细胞或神经元的连接和相互作用。

莫罗说:“找到一种与脑部疾病有关的谷氨酸代谢酶，是了解这种神经递质如何工作或被调节的机会。”

莫罗与麻省理工学院的David Housman和波士顿儿童医院的Ganeshwaran Mochida共同通信作者。这项研究的共同主要作者是布朗大学研究员欧阳晴和波士顿儿童医院研究员中山东条。第二作者Ozan Baytas是布朗大学神经科学研究生培训项目的博士候选人。

一种未命名的疾病

该团队还包括巴基斯坦和阿曼的合作者，他们在五年多前开始了这项调查，当时他们研究了这两个国家的两个家庭，这些家庭的孩子的症状包括低于正常的产后大脑发育、智力障碍和逐渐恶化的运动问题。来自两个大家庭的14名儿童通常在3岁时就能走路，但后来大多数人因为腿部运动控制能力减弱而失去了这种能力，出现了一种被称为痉挛性截瘫的疾病。莫罗说，痉挛性截瘫通常被认为与神经退行性疾病有关。

该团队追踪了一个基因突变到16号染色体，随着下一代测序技术的出现，他们能够在GPT2中发现两个特定的突变。在此期间，其他一些研究小组也将GPT2突变与其他家庭的神经疾病联系起来，包括美国的一个家庭。莫罗说，综合起来，这些研究提供了强有力的证据，证明该基因与神经疾病有关。

线粒体机制建模

在确定了基因突变后，莫罗和他的合作者进一步了解了突变是如何导致这种疾病的。为了做到这一点，研究小组创建了在人类细胞和小鼠中诱导突变的模型。与GPT2突变的儿童一样，发育中的小鼠也表现出神经和大脑生长的减少。

在这些实验室模型中，研究人员能够详细研究有突变和没有突变的不同生物化学作用。在人类细胞中，他们发现突变导致酶活性降低。他们还确定这种蛋白质位于线粒体中。

GPT2酶缺乏的突变小鼠表现出异常的脑代谢。例如，其中一些差异破坏了一种名为TCA循环的过程，该过程对产生能量和生成细胞的组成部分非常重要。

莫罗说，虽然这些代谢途径已经在快速分裂的细胞(如癌症细胞)中得到了很好的研究，但在儿童早期分化神经元生长扩展和连接方面还没有得到同样深入的研究。为了做到这一点，莫罗和他的同事们与癌症代谢方面的专家——德克萨斯大学西南医学中心的Ralph DeBerardinis和麻省理工学院的Shawn Davidson和David Housman合作，开发了与GPT2和大脑相关的实验。当研究人员观察发育中的小鼠的神经元时，他们发现带有GPT2突变的小鼠产生的突触更少，突触是组成大脑回路的神经元之间的连接。

研究人员进行了大规模的大脑代谢物分析突变小鼠．他们在GPT2突变小鼠中发现了与氨基酸代谢、TCA和保护神经元健康所需途径相关的异常代谢物水平。莫罗说，这些神经保护代谢物的缺乏可能解释了为什么这种疾病似乎有退行性过程。