货运列车:Myo1c为肾脏过滤至关重要的蛋白质提供细胞运输

根据南卡罗来纳医科大学(MUSC)的研究人员及其合作者在2016年5月16日的《美国医学杂志》上报道的发现，运动蛋白Myo1c与肾1结合，肾1是确保肾脏有效过滤的关键蛋白质，并作为其细胞运输的一种模式分子与细胞生物学．

Neph1对足细胞的维持至关重要，足细胞是神经元样细胞，具有长指状突起，环绕肾小球毛细血管，作为血液和尿液之间的最后屏障。当足细胞结构失效时，肾脏就不再能起到有效过滤器的作用，过多的蛋白质就会从毛细血管逃逸到尿液中。久而久之产生的蛋白尿可导致肾衰竭。足细胞结构和过滤缺陷也是糖尿病肾病和肾小球疾病(如局灶性和节段性肾小球硬化)的特征，这些疾病曾经被认为是孤儿病，但近年来随着久坐不动的生活方式和高加工食品的饮食变得越来越普遍。

MUSC研究人员及其合作者使用小角度x射线散射(SAXS)来确定Myo1c及其与Neph1复合物的完整结构。Myo1c蛋白三个片段中的两个片段的晶体结构此前已经确定，但从未确定整个蛋白质或它与另一种蛋白质形成的复合物的晶体结构。

MUSC医学院肾脏学部副教授、资深作者Deepak Nihalani博士说:“拥有3D晶体结构更像是蛋白质在三维空间中的快照，但更有生理意义的是了解蛋白质在溶液中的行为。”“我们做了一个基于溶液的结构，我们实际上可以得到整个蛋白质的结构，并研究该结构与负载蛋白(Neph1)的复合结构。”

Nihalani的团队将纯化的Myo1c溶液送到布鲁克海文国家实验室进行SAXS分析，检查得到的SAXS强度分布，以确定溶液中Myo1c的结构，并使用分子建模来填充3D晶体的间隙结构．他们还表明，Neph1与Myo1c的C尾区结合。

这些发现表明，Myo1c使用肌动蛋白细胞骨架作为细胞运输其货物Neph1(绑定到其C尾)的“轨道”。已知Neph1在细胞空间中的运动与损伤/恢复反应有关。当损伤发生时，Neph1和其他表面蛋白被移到细胞质中，必须找到回到细胞表面的方法细胞膜来触发恢复所需的事件。

Myo1c作为肾1的转运工具，可能在损伤/恢复反应中也起着重要作用。然而，目前尚不清楚Myo1c是否有利于肾保护或损伤，因为尚不清楚Myo1c向哪个方向运输Neph1。

如果它携带着肾细胞1从表面进入细胞质和核周间隙，它可能与更严重的肾小球疾病有关。在这种情况下，Myo1c可能是一个有吸引力的治疗靶点，因为抑制它可以防止这些蛋白质离开细胞膜，这是一种触发损伤反应的事件。随着时间的推移，与损伤反应相关的炎症可导致肾损伤。相反，如果它将Neph1运送回细胞膜，那么它可能在损伤后的恢复中至关重要。

“这些都是早期的发现，但它们表明Myo1c对Neph1的转运至关重要。了解这种转运是否有助于保护或损伤，可能对肾小球疾病的治疗具有转化意义，”Nihalani说。

为了解开这个谜团，Nihalani和他的合作者开发了一种小鼠模型，其中足细胞中的Myo1c被敲除，并正在进行实验，以更好地了解Myo1c敲除对损伤/恢复反应的影响。他们还希望研究Myo1c是否与维持健康肾功能的其他关键蛋白质形成复合物。