研究表明,新方法帮助免疫系统抵抗昏睡病的寄生虫

有些传染病特别难治疗,因为他们逃避免疫系统的能力。一个这样的疾病,非洲昏睡病,是由寄生虫引起的锥虫属brucei通过采采蝇传播,如果不及时治疗是致命的。锥体虫寄生虫传播通过飞行哺乳动物咬伤,最终侵入主要器官如脑、扰乱睡眠周期等症状。

锥虫以不同的形式存在。存在于一只苍蝇时,覆盖着蛋白质称为procyclins。但进入哺乳动物的血液,他们获得一层致密的糖蛋白,不断变化,允许从宿主的寄生虫躲避攻击免疫系统。

现在,新的研究从博士后科学家达娜厄舒尔茨和埃里克•Debler在尼娜Papavasiliou洛克菲勒大学和甘特他的实验室,揭示了一个方法来操纵锥虫在哺乳动物血液中获得飞行阶段特征,状态,使宿主的免疫系统更容易消灭入侵者。研究结果表明,抑制特定蛋白质相互作用chromatin-the DNA和蛋白质的质量,包一个细胞的遗传信息可以“诡计”这种寄生虫到区分其生命周期的不同阶段。这项研究发表在12月8日公共科学图书馆生物学。

“通过阻断这些chromatin-interacting蛋白质,我们已经找到一种方法使寄生虫对免疫系统,可见“尼娜Papavasiliou说,淋巴细胞生物学实验室的负责人。“血液寄生虫不断切换蛋白质外套,所以免疫系统不能识别和消除它。这种新方法使寄生虫认为这是在飞,它不需要担心免疫系统的攻击。”

表观遗传调控

调节蛋白与染色质放松它或包更紧密,基因表达的影响。其中的一些调节蛋白包含一个叫做bromodomain的区域,识别一个特定的染色质和诱发信号的变化基因表达。

最近发现在老鼠身上表示bromodomains参与细胞分化,导致Papavasiliou和他的同事们假设这种表观遗传机制可能驱动锥体虫从一种形式转变为另一种形式。

“基因表达的变化,伴随不同的寄生虫形式之间的过渡已经建立,”舒尔茨说,这项研究的第一作者。“但我们不明白如果有某种类型的调控发生在DNA,在染色质水平。chromatin-altering机制是否重要的区别没有被研究过。”

调查,研究人员抑制bromodomain蛋白质在细胞中通过引入暴露在他们的DNA或基因突变的细胞称为I-BET151的小分子药物,这是块bromodomains在哺乳动物。当这些扰动,研究人员观察到的基因表达水平变化,像那些从血液中细胞分化形成动态的形式。他们也看到寄生虫开发了一种动态procyclin外套通常存在形式。

基于这些发现,Papavasiliou和他的同事指出,蛋白质与bromodomains维持血液中形式的锥,并抑制导致寄生虫向飞进步的发展形式。他们相信bromodomains可以作为一个潜在的治疗目标治疗非洲昏睡病。

利用自然免疫系统

探索I-BET151是否可以用来对抗疾病,研究人员用药物治疗锥虫感染的老鼠。老鼠感染药物治疗锥体虫存活的时间大大超过那些未经处理的锥虫感染,表明parasite-its入侵能力的毒性是减少I-BET151的存在。

“当bromodomains抑制,变体蛋白质外套被替换为一个不变的外套表面的锥体虫细胞,”舒尔茨说。“这意味着寄生虫表面不再是一个移动的目标,给免疫系统足够的时间来消除它。”

I-BET151不够有效应用于临床,但晶体结构由Debler和发表的这项研究提供直接线索如何设计一个优化药物结合寄生虫bromodomains非常具体的方式,限制了副作用。

“当前治疗这种疾病是有限的,他们有巨大的副作用,包括死亡率很高,“Papavasiliou说。“这项研究,最近的工作由其他人,表明针对chromatin-interacting蛋白质开发治疗提供了一种很有前途的新途径。”

这不仅适用于非洲昏睡病,她补充道,但许多寄生恰加斯病和疟疾等疾病相关,与疾病负担更大的比所致锥虫属brucei。