利用DNA的修复方式来治疗癌症

在你体内的每种细胞中，DNA不断受损。

但它也可以修复。细胞的DNA修复系统对保持细胞健康和正常工作至关重要。

因此，当这些修复过程出错时，就会导致导致癌症的基因混乱，这一点也不奇怪。

但令人惊讶的是，同样的过程也可以用来治疗这种疾病。

了解受损DNA是如何修复的一直是癌症研究人员的重点，我们迄今为止所了解的已经导致了新的治疗方法，特别是一个新的癌症药物家族称为PARP抑制剂。

这些利用已经具有故障修复工具包的癌细胞的弱点 - 例如，由BCRA1或2基因中的错误引起的癌症，已知对DNA修复很重要。

癌症研究英国资助的科学家在PARP抑制剂的早期发育中发挥了至关重要的作用。而且，其中的第一个Olaparib（Lynparza）现在已经在欧盟内使用了某种类型的卵巢癌的女性在欧盟上使用 - 这是十多年的第一个新的治疗（尽管仍有持续的问题NHS上的可用性）。

但是对新认识和新疗法的探索并没有到此为止。我们这一领域的专家，苏塞克斯大学的劳伦斯·珀尔教授和他的同事(和妻子)计算生物学家弗朗西丝·珀尔博士正在进一步挖掘。

保持在最好的状态

我们DNA的错误可能会带来灾难性的后果，正如劳伦斯解释的那样，我们的细胞已经进化出了许多复杂的修复它的方式:

他告诉我们:“我们的DNA不断受到辐射和环境中的化学物质的攻击，比如烟草和太阳的紫外线，甚至是细胞在日常活动中正常产生的分子。”

“此外，我们的身体需要细胞分裂——生长、替换老化的细胞和修复受损的组织。当一个细胞分裂时，它必须在一分为二之前复制整个基因组，但复制DNA的过程不是100%完美的，错误可能会出现。”

“然而，犯错误，细胞保护他们的DNA并解决了优先事项的任何损害，这真的很重要，”他说。

幸运的是，我们的细胞配备了比公式1团队更多的分子力学。这支维修系统团队，统称为DNA损伤的反应，努力使事情顺利运行。劳伦斯花了很多工作生活，试图了解不同的团队成员如何运作。

一个宽敞的工具箱

就像赛车团队中的每个人都有自己的专长一样，细胞也需要根据不同的损伤类型而具有不同专长的机制。

“最基本的修复工作是发现并纠正组成DNA密码的错误字母。这种修复是基于DNA的化学性质和形成著名的双螺旋的两条链之间的精确配对进行的，”劳伦斯告诉我们。

“下一个级别是可以修复更大的错误的工具 - 例如，如果来自烟草烟雾的化学物质依附于DNA，这可能会导致突破。损坏的DNA被切碎并正确修建。

最后，细胞可以发现DNA的主要结构缺陷——癌症中最常见的错误类型。细胞在这一点上有点崩溃，大量的DNA缺失或错误地粘在一起，或分裂后产生错误数量的DNA。”

维修区里发生了什么?

电池的机制是否可以重新追踪，取决于损坏的类型和程度。细胞随身携带自己的内置警告系统 - 扫描DNA在外观上的分子进行问题。如果这些分子检测到任何损坏，它们立即向细胞标志有问题。

“当”警告灯“继续时需要发生的第一件事就是停止并弄清楚问题是什么，”劳伦斯解释道。“受损细胞停止了所有，但最重要的功能 - 例如，新陈代谢将减缓，细胞将停止分裂。如果可能的话，下一步将修复损坏。”

小错误——比如奇怪的错误字母——可以很容易地修复，并且细胞可以重新启动并运行。但太多的错误，或更灾难性的事件，如大块DNA交换，通常都太糟糕而无法修复。

此时，唯一的解决方案是承认失败和退休，从比赛中取消：细胞激活了一种称为细胞凋亡的自我毁灭程序。

继续不管

当涉及到DNA损伤修复时，癌细胞就有点像个谜。

“所有癌细胞都有遗传错误或异常 - 这就是推动他们的增长，”Frances告诉我们。“为了快速发展，他们需要关掉他们的一些DNA检查和修理工具来容忍这些错误，否则他们会磨削到一个停滞不前。

“更糟糕的是，这种DNA‘校对’的缺失会让更多错误潜入体内，引发更多的基因混乱，推动肿瘤进化，我们知道这将导致患者的前景更糟。”

当Frances看到癌细胞破坏它们的一些分子力学是多么常见时，她和Laurence都对这种发生的频率感到惊讶。

“真正明显的是，癌细胞忽视某些DNA损伤是多么重要，”弗朗西斯说。

“我们从一个巨大的癌症研究数据数据库看了5,000个样本，称为癌症基因组目标，并发现大部分癌症在负责DNA损伤反应机械的基因中存在错误。当然，我们不安知道这些故障肯定意味着机器不起作用 - 但它强烈建议他们在癌症中发挥着重要作用。“

弗朗西斯着迷于所有不同分子力学之间的相互作用和修复DNA的决策过程，并利用这些信息来识别新的药物靶点。

“仅仅了解DNA损伤反应影响细胞的多种方式是一项艰巨的任务。在不同的修复过程和通常告诉细胞如何行动的信号之间有大量的颤动，”她解释道。

利用癌症的弱点

通过解雇负责检测DNA修复是否正常的团队成员，癌细胞正在徘徊在一条细微的界线上。如果他们除掉了太多的船员，完全失去了修复DNA的能力，它将变得如此混乱和无序，以至于细胞死亡。

因此，研究人员可以利用这种情况，并在边缘推动癌症？

“这正是我们想要弄清楚的”劳伦斯说。“问题是，传统的药物设计是基于发现引发癌症的过度活跃分子，然后阻止它们的活动。

“我们现在正在尝试理解的是如何克服缺失分子的影响 - 这就是我们在错误的DNA修复途径中处理的东西。

“这就是‘合成致命’概念的由来。我们不能设计药物来恢复缺失的分子。但我们可以寻找癌细胞因这些缺陷而依赖的途径。”

换句话说，癌细胞可以继续运转，相当于丢失了一两个车轮螺母，却没有任何机制来修复它。但是设计出能松开剩余螺母的药物，轮子就完全脱落了。

在比赛中崩溃癌症

现在的挑战是将这个想法转化为患者的新疗法。根据劳伦斯的说法，有两个真正承诺的途径试图。

“首先，癌症患者的肿瘤可能在DNA修复工具包的不同部分存在缺陷。如果我们能准确地了解特定癌症中哪些DNA修复基因有缺陷，我们就可能开始弄清楚它无法修复的损伤类型。”

这可能会改变医生使用化疗的方式。化疗药物通过一系列不同的方式攻击DNA起作用。通过寻找基因错误在患者的癌症中找到他们的DNA修复能力中的故障，医生可能会衡量化疗，以造成特定类型的癌细胞无法修复的伤害。

“另一种方法是开发药物，去除癌症残留的‘车轮螺母’。理论上，这类治疗对正常细胞的影响不应该像传统化疗那样大，因为与癌细胞不同的是，它们的备用途径仍然完好无损。

将这两种方法结合起来可能会更成功。例如，我们知道细胞使用什么工具来修复一种被称为烷基化的化疗诱导的DNA损伤。临床试验已经在测试一种药物组合，它可以在烷基化化疗的同时阻断这些DNA修复工具，”劳伦斯解释说。

“这种联合疗法有可能克服对化疗产生耐药性的癌症，或者通过使癌细胞对治疗更敏感来减少人们所需的剂量。”

很明显，DNA损伤反应是癌症细胞．针对它的研究已经为一些患者带来了一类新的药物，现在开发新方法来治疗这种疾病的时机已经成熟。

我们的研究人员，像劳伦斯和弗朗西丝·珀尔一样，正在梳理所有这些过程是如何工作和相互联系的，看看这个领域在未来几年将如何发展将是一件令人着迷的事情。

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