团队发现突变表达在黑色素瘤肿瘤预测有效应对开创性的免疫疗法

路德维希和纪念斯隆凯特林领导的研究小组(MSK)的研究人员发表了一项具有里程碑意义的应对强大的遗传基础研究癌症治疗被称为免疫检查点封锁。他们的论文,在最新一期的新英格兰医学杂志》上在黑色素瘤肿瘤描述精确的基因签名,确定病人是否会回应一个这样的治疗。这也解释了在精致的细节这些基因档案如何转化为微妙的分子变化,使免疫系统攻击肿瘤细胞的免疫反应检查点封锁。

“我们发现的基因签名将宝贵的理解驱动治疗反应的生物机制为转移性黑色素瘤免疫治疗,”说研究吴克,医学博士,博士,路德维希合作实验室的主任和副主任路德维希MSK的癌症免疫治疗中心,该研究的陈天桥,医学博士,博士,MSK的人类肿瘤发病机制的程序。“此外,我们的策略可以适用于确定相关的基因签名与其他免疫疗法的疗效和癌症。”

很少有方法治疗癌症生成免疫疗法,一样的兴趣的免疫系统从事破坏恶性肿瘤。一类,这样治疗目标CTLA-4杀手T细胞表面分子表达通常块扩散。抗体药物阻止CTLA-4因此刺激杀手T细胞的响应可以目标癌症细胞——对很多黑色素瘤患者明显延长生存。然而,不是所有的病人同样回应这种治疗:一些人,值得注意的是,生存多年;别人无法回应。

“有黑色素瘤患者的一个子集生活远比任何人预期更长的时间过去,很大程度上是因为这种治疗和其他最近开发的针对性和免疫治疗,“吴克说。“但我们不知道如何识别它们,这就是真正把这次调查。”

癌细胞迅速但草率的扩散,产生无数的突变在他们的基因组倍增。这些突变通常表示为链氨基酸的变化,使蛋白质分子。像所有细胞、癌细胞肢解和坚持短片段的proteins-each约9个氨基酸长度免疫系统来评估。这些“肽”是举起并呈现给免疫细胞的蛋白复合物称为类MHC I,这人与人之间的差异很大。

”先前的研究和其他的研究表明,特定的MHC类型的病人似乎并未影响CTLA-4封锁的功效,“Chan说。“所以我们决定看看肿瘤基因组也不愿透露是否人们应对这种疗法。结果完全出乎意料,答案是极其重要的。”

Chan吴克和他们的同事们最初假设存在高度突变的肿瘤细胞是最适应CTLA-4封锁。为了验证这个假说,他们所有的基因表达为蛋白质测序和比较(统称为“外显子组”)在肿瘤患者从25 anti-CTLA-4抗体和发现,这是在某种程度上,真的。“但观察数据的更深入一点,“吴克说,“我们看到有outliers-patients曾超过一千突变没有回应,和一些只有几十个。这是一个强烈的迹象表明,突变的质量很重要。”

癌症基因组的复杂的计算分析表明一套核心肽sequences-each 4氨基酸长(四肽)之内我肽MHC类无疑是对治疗的反应。测试预后的基因签名,研究者测序从另一个39黑色素瘤患者肿瘤的外显CTLA-4封锁。他们发现,那些在这组对治疗至少有一个,通常几个四肽的发现。那些未能回复没有。他们的研究结果表明,突变的DNA序列,可以发生在genome-not内变异“司机”基因已知导致癌症。

“肿瘤基因组的突变体越多,“Chan说,“更有可能的是,免疫疗法将工作。由于肿瘤引起tobacco-such的非小细胞肺癌癌症等,比大多数其他癌症突变除了黑素瘤,这一发现已经对医学产生巨大的影响对这些基因不同的癌症。”

吴克说,这也有助于解释为什么相对更多的突变的癌症被发现在临床试验中是最适应检查点封锁。

研究人员在实验室实验,进一步验证了他们的研究成果表现杀手T细胞取自响应患者强有力地激活突变的四肽的合成的副本,但不是通过正常的同行。T细胞健康的人未能回复突变肽,表明T细胞反应问题是特定于黑色素瘤。

检查表明,突变引起的临床相关的免疫反应在两个主要方面。一些支持的表示由HLA分子肽;其他人产生变化,杀手T细胞重新“看见”作为一个潜伏的危险的迹象。一些突变,事实证明,改变肽的方式让他们相同的蛋白质片段与传染性细菌和病毒有关。

研究人员将于执行类似的分析在其他免疫疗法和类型的癌症,尤其是肺癌。

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