看似不可战胜的癌症干细胞揭示了一个弱点
转移性癌细胞可以从原发肿瘤转移到新的恶性肿瘤，迄今为止，它对目前的抗癌药物库具有耐药性。然而，现在怀特黑德研究所的研究人员发现了一个关键的弱点，它实际上利用了这些细胞的一个明显优势——它们移动和侵入组织的能力。
“这是第一个漏洞浸润性癌Whitehead成员Piyush Gupta说，他的实验室的最新工作发表在6月份的杂志上癌症的发现．“有一段时间，我们不知道他们是否有任何可以用来治疗的弱点。然后，几年前我们发现它们对某些化学分子非常敏感，因此必须有一个弱点。但当时我们仍然不知道这个弱点是什么。现在我们知道了。”
癌细胞通过上皮细胞-间充质转化(EMT)的过程获得侵袭性和干细胞样的特征，该过程将立方体状、固定的细胞转化为细长的、可移动的细胞。一旦移动，癌细胞可以通过血液作为高速公路转移到身体的远处，在那里它们可以建立新的肿瘤。除了具有侵袭性和转移性外，接受EMT的癌细胞还对辐射和大多数化疗具有抗性。
尽管它们对大多数疗法都有抗性，但古普塔和他的同事们此前已经发现了两种结构非常相似的化合物，它们对经历了EMT的侵袭性癌细胞具有选择性毒性，但对非侵袭性癌细胞没有毒性。这些独特的化合物是在超过30万种化合物的大屏幕中发现的。
对这些有选择性毒性的化合物感兴趣转移性癌Gupta实验室的博士后研究员Yuxiong Feng进一步研究了它们的活性，发现这些化合物通过压迫EMT细胞的内质网(ER)来杀伤细胞;非emt细胞毫发无损，因为它们的内质网不受这些化合物的影响。冯还发现，其他导致内质网应激的化学物质也同样只会转移性EMT细胞。显而易见的问题是，为什么这些原本坚不可摧的细胞具有如此敏感的er。
EMT的生理和功能的核心是一个线索。侵袭性癌细胞，就像其他癌细胞一样间充质细胞这种细胞通过分泌大型支架蛋白和其他与细胞外基质相互作用的蛋白质来移动，细胞外基质是将相邻细胞连接在一起的结构支持。泵出这些蛋白质会使癌细胞的ER达到极限。当冯用化学物质处理EMT细胞时，进一步加强了它们的内质网，细胞死亡。但是，当这些细胞的细胞外基质蛋白生产被人为阻断时，细胞对er应激化学物质的敏感性大大降低。
冯的研究指出了这一过程中一个特别重要的部分，称为PERK通路。这种途径帮助细胞在分泌大量蛋白质的压力下生存，在EMT细胞中，它总是在低水平上活跃。在研究了包括乳腺癌、结肠癌、胃癌和肺癌在内的一系列癌症类型的大约800例患者肿瘤(包括原发性和转移性肿瘤)后，冯发现EMT基因的表达与PERK通路活性密切相关。
“我们发现，只要你有EMT, PERK通路就会更活跃，”冯说，他是癌症发现论文的第一作者。“这意味着我们可能能够使用PERK通路活性作为帮助指导治疗的标记，因为具有较高PERK活性的肿瘤可能对进一步的内质网应激更敏感。”
尽管这些进展听起来很有希望，但冯警告说，在PERK筛查成为癌症诊断的主流之前，还需要进一步的工作。
“我们的研究为侵入性的生物学和弱点提供了新的见解癌症细胞．我们的发现也提出了值得进一步研究的有趣而重要的问题:PERK通路如何支持EMT细胞的恶性功能?EMT激活的分子电路是什么细胞分泌大量的细胞外基质蛋白？这一切都非常令人兴奋。”
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