科学家展示proof-of-principal沉默额外染色体负责唐氏综合症

马萨诸塞大学医学院的科学家们首次建立一种天然的X染色体“开关”就会直接被送到中和额外染色体负责称21三体综合症,也称为唐氏综合症,认知障碍的遗传病。

底层的发现提供了第一个证据遗传缺陷负责唐氏综合症可以抑制细胞在文化(体外)。这为研究人员研究细胞病理铺平了道路,确定全基因组途径涉及障碍,一个目标,迄今已被证明难以捉摸。这样做会提高科学家的理解基本的生物学基础唐氏综合症和总有一天会为未来疗法帮助建立潜在的治疗靶点。江等人的研究的细节发表在自然。

“过去十年,见过伟大的进步努力正确的单基因疾病,从细胞体外和体内在一些情况下推进和临床试验,”主要作者珍妮·b·劳伦斯说,细胞与发育生物学教授博士,马萨诸塞大学医学院。“相比之下,整个基因修正数以百计的基因额外染色体仍然不可能。我们希望为个人生活与唐氏综合症,这proof-of-principal打开多个令人兴奋的新途径研究障碍,并纳入考虑的范畴研究的概念“染色体治疗。”

人类天生就有23对染色体,其中包括两个性染色体,总共46在每一个细胞。患有唐氏综合症的人是天生的有三个(而不是两个)21号染色体的拷贝,这“称21三体综合症“会导致认知障碍,早发性老年痴呆症;儿童白血病的风险更大,心脏缺陷和免疫和内分泌系统功能障碍。与单基因引起的遗传病,遗传校正整个染色体的三染色体的细胞已经超出了可能性的领域,甚至在培养细胞。

利用RNA基因的力量叫做XIST,通常负责“关闭”的雌性哺乳动物中发现的两个X染色体,马塞诸斯州大学医学院的科学家们表明,染色体21负责唐氏综合症的额外副本可以使用patient-derived干细胞在实验室里沉默。

的自然函数XIST基因位于X染色体,是有效地沉默的女性细胞中两个X染色体,使X连锁基因的表达类似于男人,只有一个X染色体。大型XIST RNA产生早期的发展从一个女性的两个X染色体,然后这个独特的RNA“描绘”X染色体DNA并修改它的结构,使其不能生成蛋白质的表达和其他组件。这有效地呈现大部分额外染色体上的基因活性。

劳伦斯丽莎•霍尔博士和他的同事研究助理各处的细胞和发育生物学教授,出于这种想法,这种效应可能被复制在一个额外的21号染色体三染色体的细胞和小君江,博士,讲师各处的细胞和发育生物学与劳伦斯博士开始研究项目将XIST基因插入一条染色体21 - NIH资助支持的高风险、高影响力的工作。他们工作在诱导多能干细胞来自成纤维细胞捐赠的唐氏综合症患者因为干细胞有特殊能力形成身体的不同细胞类型。他们的工作表明,大型XIST基因可以在指定的位置插入染色体利用锌指核酸酶(ZFN)技术,一个关键的工具提供的合作者在Sangamo BioSciences Inc .加州里士满的一个生物科技公司。此外,从插入XIST RNA基因有效地抑制基因在额外染色体,恢复基因表达水平接近正常水平,有效抑制染色体。

这一发现打开了多个新途径转化科学家研究唐氏综合症之前不可能的方式。确定潜在的细胞病理和基因通路负责综合症曾证明困难,因为疾病的复杂性和人们之间的正常的遗传和表观遗传变异和细胞。例如,一些之前的研究表明,唐氏综合症患者的细胞增殖可能受损,但人与人之间的差异和细胞系很难得出明确。通过控制XIST基因的表达,劳伦斯和他的同事们能够比较否则相同文化的唐氏综合症细胞,有或没有表情的额外染色体。他们显示的是唐氏综合症细胞缺陷在细胞增殖和神经细胞分化,这两个被XIST逆转通过沉默一个21号染色体。

“这强调了潜在的新的实验模型来研究一系列不同的问题在不同的人类的细胞类型,在唐氏综合症小鼠模型”劳伦斯说。“我们现在有一个强大的工具来识别和研究细胞病理和途径直接影响由于21号染色体的表达。”

“劳伦斯博士利用权力自然过程的目标异常基因表达的细胞有一个异常的染色体数目,”安东尼·卡特说,博士,美国国立卫生研究院的综合医学科学研究所的部分研究的支持。”她的工作提供了一个新的工具,小说对染色体上基因是如何沉默,和病理过程与染色体疾病如唐氏综合症”。

使用这种方法的新发现可能有一天确定染色体疾病如唐氏综合症的新疗法。”在短期内纠正唐氏综合症文化加速细胞病理学的研究和细胞转化疗法的研究,而且对长期的、潜在的发展”染色体疗法”,它利用表观遗传策略来调节染色体,现在至少可以想象。自常见的染色体异常,如唐氏综合征,治疗策略得到了太少的关注太久,为了数百万病人和他们的家庭在美国和全世界,我们应该试一试。”劳伦斯说。

劳伦斯和他的同事们现在将使用这种技术来测试“染色体疗法”能否正确唐氏综合症的疾病小鼠模型中看到。